患者男性，58岁。因干咳、气短、胸痛及体重下降3个月于1994年11月入院。发病后极少咳痰，无咯血。当时查体：双侧颈部可触及绿豆至黄豆大成串淋巴结，右下肺语颤减弱，叩浊，呼吸音减低，未闻及干湿音；心脏及腹部未见异常。胸片示：双肺布满小片状致密影，肺纹理增多粗乱，右胸腔中等量积液，左胸腔小量积液；胸部CT示：右肺中叶可见2.5 cm×4 cm×3 cm块状致密影；纤维支气管镜检示：右中叶及下叶背段支气管粘膜增厚，皱襞肥大。经右中叶支气管粘膜活检及胸液病理检查确诊为右肺腺癌T₄N₃M₀，Ⅳ期，双肺、双侧胸膜及双侧颈部淋巴结转移。经去甲长春花碱（NVB）＋顺铂（DDP）7个周期、长春酰胺（VDS）＋丝裂霉素（MMC）＋阿霉素（ADM）2个周期化疗，3 500 Gy放疗后病情明显缓解。复查胸片及CT示：右肺中叶块影基本消失,双肺野病灶明显缩小,胸液消失。颈部淋巴结缩小。末次化疗结束于1996年8月22日。1996年1月行头颅CT未见异常。但自5月患者出现四肢远端麻木伴无力，精细动作差，书写困难，进食水呛咳，大小便无力，四肢腱反射低下。1996年5月及10月2次行头颅磁共振(MRI)检查显示：左侧脑室前角旁白质区及桥脑左侧长T₁T₂信号，脑室增大，脑沟增宽，未见占位性病变。10月上述症状加重，于11月出现行走困难，大小便失禁，语言障碍，不能进食。查体：表情呆滞，不能正确回答问题和配合检查，双侧瞳孔等大同圆，颈强，左上肢及双下肢肌张力高，踝震挛阳性，四肢有不自主活动，余病理反射未引出。11月7日出现喷射性呕吐及四肢抽搐，给予甘露醇和安定后缓解。次日腰穿示：脑脊液压力为3.82 kPa(390 mmH₂O)，脑脊液常规、生化检查未见异常，病理检查未找到癌细胞。血生化及血常规检查正常，脑电图各导联呈弥漫性慢波，10月及11月头颅CT显示侧脑室扩大，脑沟及脑裂增宽，仍未见占位病变。给予神经妥乐平、β-七叶皂甙钠等神经营养药及鼻饲和静脉支持治疗，1997年1月复查脑MRI示：脑萎缩、脑室增大均较前明显，未见转移病灶；脑电图弥漫性慢波较前更加低平。经院外专家5次会诊，诊断为桥脑中央髓鞘溶解，重度脑萎缩和多系统变性。患者智能逐渐减退，消瘦，终因呼吸衰竭及恶液质，抢救无效于1997年5月13日死亡。

临床讨论

孟晓落副主任医师（神经科）：该病例病程晚期出现越来越多的神经系统症状，从神经内科角度考虑，根据患者的症状体征、肺部影像学和病理检查结果，右肺中叶腺癌，Ⅳ期，双侧肺及双侧颈部淋巴结转移等诊断成立；关于神经系统诊断：（1）定位：根据患者1996年5月出现四肢麻木，以远端为重，精细动作差，书写困难逐渐加重，慌张步态，发音、吞咽困难，呛食呛水，大小便失禁和头颅MRI有左侧脑室前角长T₁T₂信号，定位在双侧大脑半球，脑干。晚期病变累及脑膜，损害为广泛性弥散性，包括椎体系及椎体外系，是否同时伴有周围神经损害，因生前未做肌电图，尚不能完全排除。（2）定性：①抗癌药所致脑萎缩和神经纤维变性，支持点有：58岁男性，较长时间使用抗癌药，在治疗过程中出现症状，MRI示：脑萎缩及脑室扩张，左侧脑室前角及桥脑长T₁T₂信号，周围无水肿带，表明脑室旁白质有脱髓鞘改变，临床有符合脑萎缩的神经系统表现,如智力减退,表情呆滞,不能正确回答问题等。病情进展迅速，这与老年性脑萎缩病程进展缓慢截然不同。长春碱类对神经毒性大,虽然正常情况下很少通过血脑屏障，但如有血脑屏障破坏,则可能造成颅内神经的毒性损伤。MRI示病变部位与常见血脑屏障破坏所致神经纤维首发、多发部位一致（常位于侧脑室旁）。如病理表明有周围神经炎和周围神经脱髓鞘改变，则更支持。②肺癌脑转移：支持点：患者为晚期肺腺癌，病程长，易发生脑转移；晚期有明确的颅压高和脑膜刺激症，不能用脑血管病、炎症或原发性脑积液解释，且脱水降颅压治疗有效。头颅MRI单纯T₁象并不能排除颅内占位或脑干占位性病变，但从多次CT和MRI上看，确无明确的转移病灶。脑瘤患者脑脊液中找瘤细胞阳性率低，1次阴性不能排除肿瘤。

朱建华主治医师（肿瘤科）：本例肺腺癌于化疗过程中，出现多发神经受损表现，要考虑以下问题：肿瘤脑转移、化疗药物所致神经毒性损害及并发神经系统疾病。肺癌脑转移的发生率据报道为26%～65%，非小细胞肺癌为30%～50%。该患者除神经系统症状外，无其它有力支持点。多次头颅CT及MRI检查未见占位病灶，中线无移位；脑脊液检查无细胞增多、蛋白增高和糖减低。故仅凭现有临床资料诊断脑转移证据不足。NVB、长春新碱（VCR）、泰素（taxol）等植物类化疗药引起的神经毒性损害，主要表现为四肢末端麻木，肌肉酸痛。泰素有引起截瘫的病例报道，但未见NVB引起运动神经受损的报道。故药物毒性作用不能解释本例的全部神经系统表现。患者年龄较大，要考虑并发脑血管疾病的可能。但脑CT及MRI缺乏支持点。总之，本例神经系统临床及特殊检查所见不够典型，临床诊断有一定困难，需靠病理检查证实。

文仲光副主任医师（呼吸科）：患者肺腺癌Ⅳ期诊断明确，化疗中出现较广泛的神经系统表现，损害范围包括大脑皮层、颅神经、椎体系、椎体外系及周围神经。应考虑以下诊断：（1）副肿瘤神经系统综合征：病因尚未明确，据报道可能与病毒感染、自家免疫反应或肿瘤代谢产物及毒素影响有关，本病可单独、同时或先后累及神经系统各个部位。如表现为亚急性小脑变性、进行性多灶性白质脑病、运动神经元疾病、周围神经疾病和肌病等。也可表现为脊髓炎和以进行性智力减退为主的精神症状，副肿瘤神经系统综合征可见于各种肿瘤，但以肺癌和乳腺癌多见。故可解释本例神经系统损害的表现。但本例副肿瘤神经系统综合征出现于原发肿瘤缓解后，与常见的出现于原发癌发现之前和未缓解时，原发癌缓解后本综合征也明显好转的规律不符。（2）化疗药物副作用：本例化疗中多次使用NVB和VDS，虽未见这两种药物引起广泛神经系统损害的报道，但可致周围神经损害，推测本例的周围神经损害可能与NVB和VDS有关。（3）肺癌脑转移：本例患者有头痛、呕吐和脑脊液压力升高，所用化疗方案虽对原发癌有效，但因不易透过血脑屏障，故不能预防脑转移癌。我们也见到过一些NVB＋DDP治疗的病例，原发肺癌已达完全或部分缓解的标准，却出现了脑转移。本例多次CT及MRI未发现脑内转移灶，且脑体积萎缩与一般脑转移癌不符，但不能排除脑膜和微灶转移。

杨少波主治医师(消化科):该患者肺癌诊断明确,正规化疗近2年,在末次化疗结束前始出现神经系统受损表现,逐渐加重,波及范围较广。对神经系统损害的解释，基本同意以上医师的意见。 考虑有肺癌脑转移、化疗药物所致神经系统损害和副肿瘤综合征（神经肌肉综合征）等可能。抽搐、意识障碍及颅压增高等支持脑转移癌，但缺乏神经系统定位体征和颅内占位性病变的影像学依据，许多化疗药物对神经系统有损害，但不至于如此严重。肺癌尤其是腺癌和小细胞癌，可伴有一种或多种肺外表现，即副肿瘤综合征，其中神经肌肉综合征可有多种多样的神经系统表现，其发生机理不明。对本例应考虑此综合征的可能性。

病理报告及讨论

王晓虹副主任医师（病理科）：本例为老年男性，身高175 cm。尸体解剖主要见以下大体病理特征：(1)双肺实变，切面灰褐色，未见明显肿物；(2)纵隔淋巴结肿大，切面灰白色；(3)大脑重1 290 g，软脑膜弥漫性水肿，多个切面未见肿物。主要镜下病变特点：双肺弥漫性播散性巨细胞癌灶，向肺间质增殖(图1)，部分肺泡内可见癌细胞沿肺泡壁生长(图2)，并侵犯双侧胸膜，但未见右中叶原发癌块；双肺血管内及毛细淋巴管内大量癌栓，肺门及纵隔淋巴结转移癌；心外膜、心肌间质、甲状腺、双侧大脑半球、丘脑、小脑及脑膜弥漫性播散性癌灶(图3～5)，大脑软脑膜弥漫性水肿，第三脑室及侧脑室轻度扩张。病理主要诊断：①双肺弥漫型巨细胞癌，部分为细支气管肺泡癌；②肺淋巴管癌病；③心脏、双侧甲状腺及颅内广泛播散性肺转移癌。临床与病理特点分析：患者1994年确诊为肺腺癌。曾多次化疗放疗，右肺中叶病灶基本消失。1996年5月出现周围及中枢神经系统症状，表现多种多样，这与颅内广泛播散性癌灶转移密切相关。本例已属肺癌晚期，经治疗延长了生命，但最终未能抑制肿瘤的生长。肺巨细胞癌是一种未分化癌，极易通过血液进行转移。本例的转移途径考虑为癌细胞通过血液小循环-颈总动脉-颈内动脉-肺-左心-主动脉弓-无名动脉-锁骨下动脉-椎动脉-双侧大脑半球及小脑-蛛网膜下腔-脑脊液-脑膜。另外，由于癌细胞是多次大量地进入血液循环，因而造成弥漫性播散性微小癌灶，不形成肿瘤结节，这种转移的类型是很罕见的。临床发病可表现为多发性脑神经障碍症状或脑膜刺激症状。脑膜广泛性肿瘤转移可引起血管壁损害，渗漏增加，镜下见脑血管外癌细胞单排环绕生长，造成血管周围水肿(图6)，导致脑实质及软脑膜水肿，进而出现颅内压增高症状。在这种情况下，脑重量应明显增大，但尸检发现大脑仅重1 290 g，考虑除颅内广泛癌转移外，尚有较明显的脑萎缩存在，由于患者肺内癌组织呈弥漫浸润性生长，导致双肺肿瘤性实变，呼吸功能严重受损，加之心、脑等重要脏器及全身衰竭状态，最终引发呼吸循环衰竭而死亡。

崔德健主任医师（呼吸科）：本例肺癌诊断明确。Ⅳ期肺癌能存活2年半，表明治疗是有效的。生前支气管活检和胸液细胞学诊断为腺癌，而尸检为巨细胞癌及部分细支气管肺泡癌。巨细胞癌属大细胞未分化癌，细支气管肺泡癌则来源于肺泡Ⅱ型上皮或细支气管clara细胞。从胚胎生发上细支气管和肺泡是同源的，故现主张将细支气管肺泡癌作为独立<