耐药结核病(DR-TB)是困扰结核病控制工作的一大难题。为了使全球对DR-TB的定义、预防、治疗等方面有个比较统一的认识，WHO于1997年组织Crofton等有关专家拟定了《耐药结核病处理指南》(《Guideline for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis》)。为供国内同道参考，现将其主要内容简介如下：

一、有关定义

1.DR-TB：指患者所排结核分支杆菌已对一种或多种抗结核药物产生耐药的结核病（常为肺结核）。其中原发耐药(primary resistance)指从未使用过抗结核药物的患者产生的耐药。初始耐药(initial resistance)指临床上不能肯定是否用过抗结核药物的患者产生的耐药。初始耐药包括部分原发耐药和部分不能肯定的获得性耐药。获得性耐药(acquired resistance)是指曾使用过抗结核药物患者产生的耐药。

2.复治失败：指患者在直接督导下经5个月复治方案治疗或在全程督导下完成8个月疗程后仍然排菌。上述复治方案为2SHRZE/1HRZE/5HRE（S为链霉素，H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇）。

3.慢性患者：指全程督导下经WHO推荐的复治方案治疗失败者。慢性患者至少接受了两个疗程的化疗，有的甚至多于两个疗程（完成或未完成疗程）。他们通常排耐药菌，且多为耐多药菌。

4.耐多药杆菌和耐多药结核病（MDR-TB）：耐多药杆菌指至少对异烟肼和利福平产生耐药者。MDR-TB指患者至少对异烟肼和利福平产生耐药的结核病。

二、关于MDR-TB的预防

1.新患者：新患者是指从未用过抗结核药物或使用抗结核药物少于1个月者。专家们认为，预防其产生耐药的最佳措施，是对每一例新发菌阳肺结核患者在直接督导下采用至少在头2个月使用4种药物（异烟肼,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇或链霉素）的有效短程化疗（6或8个月）。

2.老患者：老患者是指曾接受抗结核药物一个或几个疗程（完成或未完成疗程）治疗者。其排菌状态包括：所排菌对所有抗结核药物敏感；所排菌至少对异烟肼耐药，但对利福平敏感；以及所排菌至少对异烟肼和利福平耐药。由于在第一个疗程（采用WHO推荐方案或其他方案）化疗失败的患者，所排菌对所有抗结核药物均敏感者所占的比例通常高于其他两种排菌状态。因此，专家们认为在直接督导下使用WHO推荐的8个月标准复治方案（2SHRZE/1HRZE/5HRE），能够治愈大多数排敏感菌以及所排菌对异烟肼和（或）链霉素产生耐药但对利福平仍敏感的患者。经两个疗程化疗（第二次为直接督导下的WHO标准复治方案）失败的患者，排耐药菌的比例占多数（最多占80％），其中MDR-TB所占比例可高至50％。在此情况下，再使用WHO标准复治方案似难能奏效。

三、关于MDR-TB患者处理的基本原则

有关MDR-TB患者的处理，指南中共提出了8项基本原则，它们是：

1.设立专门机构：设立的专门机构，负责MDR-TB患者的治疗和管理等工作。国家卫生主管部门应制订强有力的药物管理条例，以限制抗结核药物特别是二线备用药物的滥用，从而防止难治性结核病的发生。

2.制订合理的化疗方案：为患者制订合理的化疗方案非常重要，事先需了解患者曾用过哪些方案，是否使用了方案中的所有药物和用药时间，以及每次化疗期间和化疗后痰细菌学检查情况（至少有直接涂片结果，可能的话做培养和药敏试验）。

3.进行可靠的药敏试验：设立的专门机构，须能做培养和进行可靠的耐药性测定。其药敏试验的质量，应由国家或国际级参比实验室定期核查。

4.有可靠的药物供应：设立的专门机构，还须保质保量提供二线备用药物，以保证每一例患者的治疗都能顺利完成。

5.重在预防：MDR-TB的产生，总是由治疗不当引起，包括制订不可靠的化疗方案、使用不可靠的药物以及未能保证患者按医嘱全程足量用药。其主要解决办法，不在管理，而在预防。

6.对新发和复治患者使用WHO标准化疗方案：对国家标准方案治疗失败的患者，复发患者以及曾过早中断治疗又重新接受治疗的患者，应予WHO复治方案治疗。使用WHO复治方案者，大多数可以治愈。多数治疗失败患者，是由于使用不合理的化疗方案和（或）未能确保足量和在直接面视下用药引起。只有极少数失败患者，是由于对该复治方案中3种或3种以上药物产生初始耐药所致。

7.视MDR-TB由治疗不当引起：由治疗不当引起的MDR-TB患者，要由设立的专门机构认真评估。

8.长期投入人力和财力资源：为MDR-TB而设立的专门机构，需要大量经费，需要一批技术熟练、经验丰富的专家负责实施各项工作。长期稳定的人力和财力资源须有保障。

四、关于显性MDR-TB（apparent MDR-TB）的评估

1.注意事项：（1）应知道地方实验室报告的MDR结果不一定可信。如果报告的是1次药敏试验结果，且与临床资料不太相符，重做1次试验，最好2次。（2）如果WHO标准复治方案对患者无效，要记住许多治疗失败是由于患者未按医嘱用药而非MDR杆菌所致。（3）须懂得了解患者具体服药情况的重要性，并向患者解释清楚。有些患者不愿承认治疗失败是由于自己的过错引起，此时应在患者不在场时询问患者的家属、经治医师，或检查其过去的病史记录。（4）不要因为国内有标准化疗方案，就认为患者已按医嘱用药。应仔细询问患者和知情者，并检查相关记录。

2.资料的收集：包括诊断日期，各次化疗开始、完成或停止日期，用药及不同时间痰涂片、培养、药敏试验、X线检查结果和临床资料。

3.评估复治方案失败的标准：复治失败与否的判断主要依据细菌学检查结果，但并非所有菌阳结果都意味着复治“失败”，应酌情而定。（1）痰菌持续阳性：①如果采用复治方案2～3个月后痰菌直接涂片仍然阳性，应仔细检查患者是否按医嘱用药。因患者未按医嘱用药，是复治“失败“最常见的原因。在某些重症患者，痰菌阴转所需时间可能会较长，此时不应急于改变化疗方案。如直接涂片发现菌量减少，且患者临床和放射学都有改善，实际上说明是在好转。②如复治至5～6个月时痰菌仍然阳性，虽看似治疗失败，但患者未按医嘱用药仍为其最常见原因。如患者确实已按医嘱用药，则其很可能对所有所用药物产生了耐药。做痰涂片和培养，可能的话对化疗4～5个月时培养阳性的标本尽早做药敏试验。③上述时间获得阳性培养非常重要。如痰菌直接涂片阴性而培养阳性（如复治2～3个月后），则可能为痰菌完全阴转的过渡期。（2）痰菌复阳现象：复治过程中，有时会出现痰涂片起初阴转（或弱阳性）后又持续阳性现象。这通常提示，化疗失败是由于患者停药或对所有所用药物产生耐药所致。此时，应做培养并对阳性培养标本做药敏试验。（3）耐药结果的报告：由于实验室间耐药性测定结果的可靠性存在差异，所以不可轻信。应认真检查临床资料，特别是痰菌检查情况。如药敏试验结果与临床不符，可能的话与细菌学家共同商讨，重做试验，切不可轻易更改化疗方案。制订适宜化疗方案时，应根据患者所有能获得的资料综合考虑。（4）放射学线恶化：X线胸片恶化，可能预示复治失败，但也可能由间发性肺炎、肺栓塞和并发的癌症引起。明显的X线恶化，如不伴有细菌学恶化，很少是由结核病引起。（5）临床恶化：因患者临床恶化可由其他很多疾病引起，故对判断复治失败与否意义不大。如果不伴有细菌学或放射学恶化，仅临床恶化不能说明就是由结核病引起。

4.对患者耐药结果的解释：通过上述有关标准综合分析，判断患者是否已经产生耐药以及耐何种药。如果复治真的失败，要知道失败的原因可能是由于患者未按医嘱用药，或由于患者对所有所用药物产生了耐药。当对患者所用药物知之甚少，又缺少甚至无痰菌资料时，须根据自己所能掌握的资料加以判断。

五、有关抗MDR-TB药物

1.主要抗结核药物：①链霉素：由于乙胺丁醇作为第四种药物广泛用于WHO新发患者标准方案，且在WHO复治标准方案中链霉素仅用于头2个月，所以耐链霉素者比较少见。②吡嗪酰胺：患者对吡嗪酰胺不易产生耐药，即使产生耐药也难以通过药敏试验证实。由于吡嗪酰胺在酸性环境（巨噬细胞内的结核分支杆菌）具有杀菌作用，将之伍用链霉素或其他氨基糖甙类药物（对巨噬细胞外活跃增殖菌有效）是明智的，因为可以获得巨噬细胞内外的最大杀菌作用。③乙胺丁醇和氨硫脲：如在WHO标准化疗方案的继续期（对新发患者和复治患者）使用这两种药物，其对显性MDR-TB患者很可能无效。如果药敏试验结果示患者对乙胺丁醇仍敏感，则伍用之可能会有助于防止患者对其他敏感药产生耐药。氨硫脲是一种极弱的抑菌药，对MDR-TB的治疗几乎不起多大作用（除非作为最后的选择）。与硫胺类（thioamides）药伍用时有产生交叉耐药和其他毒性反应的危险。因其可能产生严重的副作用，已禁用于HIV阳性患者。

2.二线抗结核药物：①氨基糖甙类：A.卡那霉素：价格便宜，但在一些国家主要用于结核病以外疾病的治疗。B.丁胺卡那霉素：疗效和卡那霉素一样，但患者耐受性较卡那霉素好，价格较卡那霉素贵。C.卷曲霉素：很贵，但对耐链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素患者十分有用。②硫胺类：乙硫异烟胺(ethionamide)和丙硫异烟胺(prothionamide)是具有杀菌作用的同一活性物质的两种不同形式，在某些患者中后者较前者易于耐受。③氟喹诺酮类：氧氟沙星和环丙沙星有完全<