肺癌对人类健康的危害日益严重，最新统计表明：肺癌死亡率上升幅度居各类肿瘤之首，至90年代已达17.54/10万。现代肿瘤分子生物学研究揭示：肺癌的发生、发展和演变与细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活有着密切关联。当原癌基因发生异常而被激活成为癌基因时，就会引起细胞增殖、分化和调控机制的失衡，其作用表现为显性，即两个等位基因之一被激活即可发生作用；而抑癌基因表现为隐性，即两个等位基因均出现异常时才发生作用。近年来癌基因和抑癌基因的研究日趋活跃，取得了令人嘱目的进展，但有些动向亦应引起注意。

一、癌基因和抑癌基因在肺癌研究中的应用

1．肺癌的基因诊断：大量的研究结果表明，细胞癌变是多种因素、多步骤的复杂的生物学过程，与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关，对基因异常的检测有可能为肺癌的早期诊断提供理论依据和实验手段。有研究表明，rb、k-ras、neu、p53基因在人类肿瘤可能是早期激发事件，通过对这些基因的突变、缺失、扩增和移位的检测对早期肺癌有辅助诊断作用。近年发展起来的聚合酶链反应(PCR)技术可从极微量的组织中扩增出特异性的DNA片段，将扩增产物用以下方法进行分析：（1）寡核苷酸探针杂交法，如Southern、Dot杂交等；（2）限制性片段长度多态性分析（RFLPs)；（3）单链构象多态性分析（SSCP)；（4）直接核苷酸序列测定。PCR和这些方法结合可从痰液或肺组织中检测出基因的异常，为高危人群提供可能的早期诊断和筛选手段。

2．监测疗效、评估预后：在非小细胞肺癌中(NSCLC)中k-ras基因突变的患者其复发率远高于未突变者，且突变组淋巴结转移早、部位远，对抗肿瘤药物的耐药性明显增强。c-myc基因过度表达的小细胞肺癌(SCLC)患者复发率高、生存期缩短。有研究表明，c-erbB-2基因的过度表达可提高肺癌的转移潜能，而neu基因的过度表达与NSCLC的多重耐药性有关，是一个化疗失败的指标。结合多种基因异常，综合评判，对于监测临床治疗效果、推测预后有重要的临床意义。

3．肺癌的基因治疗：采用已知的基因片段导入、转染和重组等技术来消除激活的癌基因和增强肿瘤中抑癌基因的功能。有研究以逆转录病毒为载体导入野生型p53基因，替代移植鼠肺癌细胞中突变的p53基因，结果在鼠肺癌细胞表达P53蛋白，并证实其对肿瘤生长的抑制率达62%～100%。基因治疗目前处于起步阶段，有许多难题如转移载体的功效不足、临床疗效缺乏对照等，尚待进一步解决，但已显示出这种治疗方法具有广阔的发展前景。

二、癌基因和抑癌基因研究中应注意的问题

当今癌基因和抑癌基因在肺癌中的研究方兴未艾，取得了一系列可喜的进展，但同时亦存在不容忽视的问题，主要表现在：（1）重复研究过多、内容雷同，如肺癌中p53基因研究的多篇材料内容重复，缺乏新颖、独到的观点。（2）个别文章以偏概全，不适当地夸大某些研究的作用，如以p53的1～2个外显子失活的材料来概括整个基因的异常；把单例细胞系的结论替代多个肺癌组织样本的观察结果；将某单一基因的作用归结为肺癌发生和发展的规律等等。（3）少数人员孤立地、局部地研究某些基因异常现象，而不是将癌基因和抑癌基因的研究置于肺癌细胞特性、肿瘤组织性状和临床表现的基础之上，以上一些问题应在今后的研究中引起足够的重视。

三、当前癌基因和抑癌基因的研究动向

肺癌的生成是多基因、多步骤的相互协同、相互作用的癌变过程，因此当前癌基因和抑癌基因的研究趋势表现在以下方面：（1）研究对象的多样性，既有活检标本又有培养细胞；既有动物模型又有人体肺癌组织，相互补充、相互验证。（2）多基因的协同研究，如k-ras和p53基因在细胞癌变过程协同作用的研究等。（3）基因的分子遗传学和肿瘤细胞生物学、细胞病理学的研究相结合，这样既能从基因的角度更深入地阐明肿瘤细胞生物多型性，又可经细胞学层次进一步观察基因的表型变化。（4）癌基因和抑癌基因的研究为肺癌的基因治疗奠定基础，这是癌基因和抑癌基因研究主要的发展方向和最终的目的。目前基因治疗存在三大关键问题亟待解决，即更有效的目的基因的分离、高效和导向的载体系统及基因导入后有效的调控。围绕这些关键我们认为带有目的基因载体如何达到“靶细胞”、基因导入系统的可行性和有效性及目的基因对肿瘤细胞的针对性等问题将是进一步研究的重点。

(收稿：1998-02-22)