肺动脉高压是临床常见病症，可由许多心、肺疾病和肺血管疾病本身所引起。目前，对各类重症肺动脉高压患者的药物治疗效果多不满意，且有较多副作用。因此，进一步寻找有效治疗措施仍是重要研究课题。众所周知，一氧化氮(NO)具有广泛的生物学作用，包括松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、神经递质功能、细胞毒性及免疫功能等。其中，NO对肺动脉高压的作用研究是最热门的课题之一。我们就外源性吸入NO在治疗肺动脉高压患者中的临床应用及其有关问题作一概述。

一、NO对肺动脉高压的临床观察

90年代始，国内外逐步开展NO的临床研究并用于治疗各类肺动脉高压。

Frostell等^［1］报告了吸入NO可明显减轻缺氧所致肺动脉高压。并选择6名健康自愿者，在吸入空气［吸入气氧浓度(FiO₂)=0.21］肺动脉压力正常时，给予吸入40 ppm的NO对血流动力学无任何影响。当降低FiO₂至0.12时，6分钟后肺动脉平均压从2.0±0.1 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)增至2.6±0.1 kPa、肺血管阻力由73±6 kPa^.s^.L^-1增至125±1.5 kPa^.s^.L^-1。在继续吸入低氧的情况下同时吸入40 ppm NO后，肺动脉平均压降至1.93±0.09 kPa，肺血管阻力降至正常。Adnot等^［2］观察了13例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，在给予乙酰胆碱(Ach 15 mg^.min^-1)静脉注射后肺动脉平均压从4.1±0.1 kPa降至3.7±0.1 kPa，并降低体动脉压，但心脏指数由3.7±0.4增至4.7±0.4 L^.min^-1..m^-1(P＜0.01)。而吸入40 ppm NO可使肺动脉平均压从4.3±0.1 kPa降至3.5±0.1 kPa(P＜0.001)，不伴有体动脉压的变化。同时发现Ach降低动脉血氧分压(PaO₂)，增加静脉血混合。吸入40 ppm NO后，PaO₂升高，静脉血混合减少。肺血管阻力的变化在给予Ach(15 mg^.min^-1)和吸入NO(40 ppm)时相似。Fratacci等^［3］给6例严重COPD患者吸入40 ppm NO，肺动脉平均压从3.9±0.1 kPa降至3.2±0.1 kPa，而动脉血氧分压无改变。

Pepke-Zaba等^［4］报道了8例原发性肺动脉高压患者吸入40 ppm NO与静脉注射前列环素(PGI₂)24 μg/h的对比研究，发现吸入NO能选择性扩张肺血管，使肺血管阻力降低5%～68%，而体动脉压无改变。PGI₂使其中6例(6/8)患者有剂量依赖性肺血管扩张，肺血管阻力降低30%以上，伴有体动脉下降，但肺毛细血管嵌压没有变化。何建国等^［5］报道了15例闭塞性肺动脉高压患者吸入80 ppm NO后，多普勒超声技术测定的收缩期跨三尖瓣峰值压差平均降低23%(P＜0.001)，心排血量增加19%(P＜0.05)。

Abman等^［6］对17例需要机械通气治疗的新生儿持续性肺动脉高压患者进行NO治疗。结果发现，吸入NO(3～10 ppm)30分钟，15/17的患儿氧合明显改善，平均氧张力由7.7±1.7 kPa增加到11.5±3.3 kPa，肺动脉平均压由5.6±0.8 kPa降至4.1±0.8 kPa，肺内分流由39%±7%降至32%±7%，以及心脏指数增加14%，15例患儿持续吸入NO 1～24天，其中12例得以存活。Kinsella等^［7］观察了9例准备行体外膜氧合(ECMO)治疗的新生儿持续性肺动脉高压患儿，经积极通气治疗仍有明显的低氧血症。给予20 ppm NO吸入4小时，6 ppm NO吸入20小时，结果全部病例肺氧合迅速改善，动脉/肺泡氧比率由0.08±0.02增加到0.19±0.03，且无1例体循环血压降低，其中有8例患儿肺氧合持续改善，动脉/肺泡氧比率增至0.3±0.05，且病情完全恢复。

Girard等^［8］报道了6例二尖瓣置换术后存在肺动脉高压的患者吸入NO的治疗效果。患者在吸入40 ppm NO 10分钟后，其肺动脉平均压和肺血管阻力分别降低10%和22%，而对体循环血流动力学指标无明显影响，高铁血红蛋白浓度低于1%。Sellden等^［9］给1例3月龄行室间隔缺损修补术后存在严重肺动脉高压的婴儿吸入10 ppm NO，其肺动脉平均压从5.1 kPa降至2.7 kPa，动脉血氧饱和度则由78%升达92%。Rich等^［10］给25例心脏手术后伴肺动脉高压的患者吸入20 ppm NO，6分钟后肺动脉平均压由5.0±0.4 kPa降至3.9±0.3 kPa，肺血管阻力明显降低，而吸入NO前后高铁血红蛋白浓度无变化。

Rossaint等^［11］观察了10例成人呼吸窘迫综合征(ARDS)患者NO与PGI₂治疗的效果。结果发现，吸入18 ppm NO能使肺动脉平均压由4.9±0.4 kPa降至4.0±0.3 kPa(P=0.008)，减少肺内分流由35%±5%至31%±5%（P=0.028)，动脉氧分压与吸入氧浓度的比值(PaO₂/FiO₂)由20.3±0.7 kPa增加到26.5±3.1 kPa(P=0.008)；体动脉压和心排血量无明显变化。PGI₂也可降低肺动脉压，但增加肺内分流，减少PaO₂/FiO₂和体动脉压。其中7例患者吸入NO(5～20 ppm)治疗3～53天，有6例患者存活。

Scherrer等^［12］报道了吸入NO对高原性肺水肿的疗效。36名登山队员在模似4559米高空的试验室里，其中有18名没有经过耐受训练易患高原肺水肿，而另18名则经过高原耐受训练不易患高原肺水肿。结果发现，没有经过训练者发生明显的肺动脉高压和缺氧，动脉氧饱和度降低与肺动脉高压程度相关；而经过训练者仅有轻度肺动脉高压和缺氧。给这两组队员吸入40 ppm NO 15分钟，未经训练组肺动脉压明显降低，动脉氧合也明显改善；而已训练组肺动脉压降低甚微，仅前者的1/3，且动脉氧饱和度下降。这项观察提示高原性肺水肿患者NO合成减少，吸入NO可有效地治疗高原性肺水肿。

此外还有报道吸入NO用于治疗哮喘、急性肺损伤、心力衰竭、血小板激活因子诱发的休克等^{［13，14，15，16］}。上述文献报道均说明NO是选择性肺血管扩张剂，可显著降低各类肺动脉高压。

二、NO对肺动脉高压的量-效关系

一氧化氮是一种比较理想的治疗肺动脉高压的选择性肺血管扩张剂，同时也是一种有毒气体，故要求临床应用NO应尽可能吸入最低有效浓度。目前临床研究所用NO浓度在成人一般为10～100 ppm，在新生儿有用3～10 ppm的报道。至于具体多少浓度的NO能达到最佳治疗效果，而又没有明显毒副作用，文献报道不尽一致。

Frostell等^［17］报道了用持续静脉滴注肺血管收缩剂U46619(一种血栓素类似物质，the stable thromboxane analogue U46619)制成肺动脉高压羊羔动物模型，观察了不同浓度(5、10、20、40、80 ppm)NO降低肺动脉高压的效应。吸入NO 6分钟，间隔6分钟肺动脉压回至治疗前水平后，再增加吸入NO浓度，每个浓度NO治疗前后测定血流动力学指标和高铁血红蛋白含量。结果表明，以上各种浓度的NO均迅速降低肺动脉高压，在NO吸入后数秒钟内即开始有肺动脉压下降，3分钟内达到最大扩张效应，从剂量-效应曲线表明，5 ppm NO能显著降低肺动脉高压，40或80 ppm NO达到最大血管扩张效应，平均高铁血红蛋白浓度在治疗前后差异均无显著变化(P＞0.05)。NO浓度与体循环阻力和体动脉压无显著相关。Butler等^［18］观察了缺氧性肺动脉高压动物模型对不同浓度(10、20、30、40、50、60、70、80 ppm)NO吸入的血流动力学反应。结果表明，肺动脉压和肺血管阻力呈现剂量依赖性下降，10～80 ppm浓度范围内，浓度愈高，肺动脉压和肺血管阻力下降愈明显。Semigran等^［15］观察16例严重慢性心力衰竭(心功能Ⅲ～Ⅳ级)的患者吸入不同浓度(20、40、60、80 ppm)NO的反应，肺动脉压和肺血管阻力在20 ppm NO时有显著下降，80 ppm时达到最大程度的下降，而肺毛细血管嵌压(PCWP)在20 ppm时增加，随着NO浓度的增加，PCWP不再进一步增加。Zayek等^［19］以吸入NO 6、12、25、50和100 ppm的五种不同浓度，持续5分钟，间歇10分钟方式，治疗6例孕龄136天新生羊肺动脉高压模型。结果表明，肺动脉压、肺血管阻力降低和肺血流量增加与吸入NO浓度有明显的相关性。吸入100 ppm NO时，肺血管阻力和肺动脉平均压分别降低59%±4%和27%±2%；而肺血流量增加86%±6%，且对体循环压力和阻力无任何影响。Shah等^［20］报道了在10～80 ppm浓度范围内NO对ARDS实验动物模型肺动脉压和动脉血氧饱和度的作用呈现剂量依赖关系。

但对NO治疗肺动脉高压的量-效关系也有不同结果的报道。Sitbon等^［21］报道不同浓度(10、20、40 ppm)NO和PGI₂对连续35例原发性肺动脉高压患者的疗效，用右心导管连续监测血流动力学指标。结果表明，10 ppm NO在吸入2分钟时产生最大肺血管扩张效应，肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降36%±12%和40%±13%，增加NO浓度至20和40 ppm时，不能使肺动脉压和肺血管阻力进一步下降。Hayward等^［22］报道了10例左心功能不全伴有肺动脉高压的患者，分别吸入10、20、40 ppm NO 10分钟观察血流动力学反应。结果表明，10 ppm NO产生显著的血流动力学效应，吸入20、40 ppm NO不再进一步增加其效应，三种浓度的血流动力学效应差异无显著性。

上述研究报道提示，不同类型的肺动脉高压以及疾病的不同发展阶段对NO治疗可能有不同的浓度-效应关系。

三、NO对肺动脉高压的长期治疗及其安全性与毒副作用

NO长期治疗的效果及其耐药性目前尚不明确，关于这方面研究的文献报道也甚少，有待于较大样本量的随机对照、前瞻性临床试验研究<