缺氧性肺血管收缩反应(HPV)和肺血管结构重建是缺氧性肺动脉高压(PH)形成和发展的主要因素。缺氧致肺血管内皮细胞(EC)损伤^［1］，影响EC分泌内皮依赖性舒缩因子的平衡，增强HPV和促进肺血管结构重建。我们观察慢性缺氧大鼠内皮依赖性收缩血管因子(EDCF)内皮素1(ET-1)和舒血管因子(EDRF)、一氧化氮(NO)的变化，探讨它们与肺血流动力学的关系。

材料与方法(1)实验动物分组：Wistar雄性大鼠36只，体重200～300 g，随机分成6组。每组6只。A组为正常对照组；B组为常氧条件下给予N^ω-硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)组；C组为缺氧4周大鼠模型组；D组为缺氧4周加L-NAME组；E组为缺氧4周加L-NAME和西拉普利(cilazapril)组；F组为缺氧4周加cilazapril组。缺氧大鼠模型按薛全福法^［2］制作。给药剂量L-NAME(Sigma公司)为200 mg^.kg^-1.d^-1,cilazapril(Roche公司)为4 mg^.kg^-1.d^-1，方式均经胃管给药。(2)肺血流动力学参数测定：按孙波法^［3］(八道生理记录仪)，包括平均右房压(RAP)、右室压(RVP)、肺动脉压(mPAP)、动脉血氧分压(PaO₂)。(3)血浆NO和肺组织原生型一氧化氮合酶(cNOS)活性检测：NO采用Griess反应法，肺组织cNOS活性采用速率法，药盒均由军事医学科学院放射医学研究所提供，按说明操作。(4)血浆ET-1检测：采用放射免疫非平衡法，药盒由东亚免疫技术研究所提供，操作按说明进行。(5)组织ET-1免疫组化染色：采用标记链霉亲和素-生物素法，试剂有兔抗ET-1抗体(北京中山生物技术有限公司)，生物素化羊抗兔IgG和链霉亲和素标记辣根过氧化物酶(DAKO公司)。

统计分析：采用方差分析，q检验和直线相关分析。

结果(1)各处理组大鼠PaO₂均明显低于A组(F值6.976，P＜0.01)，RAP、RVP和mPAP均高于A组(F值分别15.377、18.484、26.086，P＜0.01)，给予cilazapril后，E、F组的RAP、RVP和mPAP均明显低于C、D两组(P＜0.01)。(2)A组大鼠血浆ET-1水平为150±22 ng/L，缺氧或加L-NAME时ET-1明显增加，分别为230±50 ng/L和260±59 ng/L(P＜0.01)，cilazapril治疗后，F组ET-1水平降至166±20 ng/L(F=24.67，P＜0.01)；相关分析示ET-1与mPAP呈正相关(r=0.5058，P＜0.01，与PaO₂呈负相关(r=-0.3922，P＜0.05)。(3)A组大鼠血浆NO和肺组织cNOS活性分别85±38 μmol/L，5.8±2.9 mol^.min^-1.g^-1；缺氧或加L-NAME时，各处理组的NO和cNOS均明显低于A组(F值分别16.269、5.206，P＜0.01)；cilazapril治疗后，血浆NO水平为35±15 μmol/L，较缺氧组的12.3±2.7 μmol/L增高(P＜0.01)；相关分析示NO与mPAP呈负相关(r=-0.4688，P＜0.01)，与PaO₂呈正相关(r=0.5627，P＜0.01)。(4)ET-1免疫组化染色见缺氧组大鼠肺泡和小支气管上皮细胞，肺小动脉和肺外动脉EC，肺动脉平滑肌层和心肌均有较强ET样免疫物质染色；缺氧加L-NAME组上述部位的ET-1阳性染色程度最强；cilazapmil组上述部位的ET-1阳性染色明显减轻(图1～4)。

讨论缺氧导致血管EC损伤，结构改变，影响EC代谢和分泌血管舒缩物质的平衡^［4］。ET-1是EDCF的主要代表，具有强大收缩血管和促进血管平滑肌细胞增殖作用；相反，NO作为EDRF的代表，具有肺血管舒张和抑制平滑肌增殖作用。缺氧或抑制内源性NO生成可刺激肺血管EC分泌合成ET-1增加，同时，缺氧使NO水平和肺组织cNOS活性显著降低，ET-1/NO两者之间平衡失调、共同促进HPV和血管重建的作用，参与缺氧性pH的形成。cilazapril通过抑制缺氧大鼠ET-1的分泌，使血浆ET-1水平降低，同时间接提高缺氧大鼠NO水平，共同调节内皮依赖性舒缩因子的平衡发挥治疗缺氧性pH的作用。

图1正常组大鼠肺组织，仅见肺泡上皮细胞有极少量ET样免疫物质染色，肺小动脉内皮细胞和平滑肌层未见阳性染色10×10图2缺氧组大鼠肺组织，见支气管上皮细胞ET样免疫物质染色增强10×45图3缺氧加L-NAME组大鼠肺组织，肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞和肺泡上皮细胞均可见大量ET样免疫物质染色，染色程度强烈10×45图4缺氧加L-NAME组大鼠在心室心肌，可见心肌纤维有大量ET样免疫物质染色，染色程度强烈10×10

参考文献

1宋为，李世强，蔡英年，等.慢性缺氧大鼠肺动脉内皮依赖性舒张反应与内皮结构的动态变化.中国应用生理学杂志，1994，10：193-196.

2薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等.常压缺氧性大鼠肺动脉高压模型的建立.中华结核和呼吸杂志，1989，12：350-352.

3孙波，刘文利.右心导管测定大鼠肺动脉压的实验方法.中国医学科学院学报，1984，6：465-467.

4Luscher TF, Noll G. The pathogensis of cardiovascular disease: Role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclarosis，1995, 118(suppl):81-90.

(收稿：1997-09-03修回：1998-01-13)