观察钾通道开放剂BRL38227在正常致敏豚鼠吸入BRL38227前后平均气道阻力(Raw)和动态肺顺应性(Cdyn)的改变及哮喘患者吸入BRL38227后是否可显著地提高一秒钟用力呼气容积(FEV₁)和PEFR。进一步探讨BRL38227是否是一种有效的支气管扩张剂。

一、动物实验

1.动物：健康雄性豚鼠30 只(第二军医大学动物实验中心提供),体重500～600 g, 随机分成正常组、致敏吸入组及致敏不吸入组, 每组各10只。

2.方法：豚鼠致敏采用 10%卵蛋白生理盐水(Sigma 公司)1 ml腹腔注射,14天后豚鼠即处于致敏状态^［1］。将30只豚鼠用20%乌拉坦(1.25 g/kg体重, 腹腔注射)麻醉后分别气管插管和食道插管, 分别测定潮气量(V_T)、呼吸流量(V) 及食道内压(IPP), 信号输入SJ-42多道生理记录仪( 上海医用电子仪器厂)示波描记, 计算平均Raw和Cdyn^［2］。正常组分别测定吸入BRL38227(英国Treagust博士惠赠)250 μg/ml雾化液2分钟前后的V_T、V和IPP;致敏不吸入组分别测定雾化吸入1%卵蛋白溶液1分钟诱发哮喘急性发作前后的V_T、V 和 IPP, 致敏吸入组预先吸入250 μg/ml 的BRL38227 2分钟, 再呼吸室内空气5分钟后测定V_T、V和IPP,随后吸入1%卵蛋白溶液1分钟,再测定V_T、V和IPP。

3.统计学处理采用t检验。

结果表明，正常组Raw和Cdyn在吸入BRL38227前后差异无显著性(P＞0.05),致敏吸入组吸入BRL38227后 Raw 上升和Cdyn下降的百分比均明显低于致敏不吸入组(P＜0.05)。

二、临床试验

1.对象：选择符合1993年支气管哮喘标准^［3］急性发作期轻、中度哮喘患者22例,男14例,女8例,平均年龄46岁。

2.方法：实验前停用口服支气管扩张剂24小时以上, 气雾剂4小时以上;随机分成吸入BRL38227和舒喘灵气雾剂(上海信谊药业公司)组，每组各11例,剂量均为200 μg,分别测定吸入药物前后FEV₁和PEFR(日本ST-300肺功能仪)。

3.统计学处理采用t检验。

结果表明，哮喘患者吸入两种气雾剂后肺功能都有显著改善, 吸入舒喘灵组FEV₁和PEFR增值率都明显高于吸入BRL38227组(P＜0.05), 未发现明显副反应。

讨论钾通道开放剂BRL38227是克洛吗卡林(cromakalim)的左旋体, 又称莱夫克洛吗卡林(levcromakalim), 是苯丙吡喃衍生物。BRL38227能有力地舒张离体豚鼠气道平滑肌,并可逆转不同致痉物诱导的收缩, 防止豚鼠因吸入组胺或5-羟色胺而产生窒息反应^［4］;本组实验观察发现,正常豚鼠吸入BRL38227后Raw和Cdyn无显著改变, 致敏豚鼠吸入 BRL38227后可以有效地降低气道阻力, 提高肺的顺应性, 但不能完全抑制产生哮喘反应, 说明BRL38227可舒张豚鼠气道平滑肌, 对哮喘豚鼠具有一定的止喘作用。

夜间哮喘患者睡前口服克洛吗卡林可阻止夜间哮喘的发作, 提高晨起时的肺功能^［5］,本组研究发现哮喘患者吸入BRL38227气雾剂200 μg后, 11例哮喘患者的肺功能都有明显的改善, FEV₁和PEFR增值率都达15%以上,但在相同剂量(200 μg)时,BRL38227的作用明显低于舒喘灵。

本课题受国家自然科学基金资助(基金编号：39370327)

参考文献

1郭鹞.人类疾病动物模型.第1版.北京:人民卫生出版社, 1982.165-166.

2Mary O, Amdur H, Jere M. Mechanics of respiration in unanesthetized guinea-pigs. Am J Physio, 1958, 192:364-368.

3中华医学会呼吸系病学会哮喘学组.支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准(修正方案). 中华结核和呼吸杂志，1993,16(增刊):5-8.

4Buckle DR,Arch JR, Bowring NE, et al. Relaxant effects of the potassium channel activators BRL38227 and pinacidil on guinea pig and human airway smooth muscle, and blocade of their effects by glibenclamide and BRL31660. Pulm Pharmacol,1993, 6:77-86.

5Williams AJ, Lee TH,Cochrane GM,et al. Attenuation of nocturnal asthma by cromakalim.Lancet,1990,336: 334-336.

(收稿：1997-07-02修回：1997-12-29)