茶碱类药物用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等的治疗已历数10年，由于哮喘研究的进展和各种类型抗哮喘药物，尤其是吸入皮质激素的问世，茶碱类药物的使用大大减少，在工业发达国家茶碱曾被贬为三线支气管舒张药^［1］。近年发现茶碱除了具有支气管舒张作用外还有另一些作用，如抗炎作用和免疫调节作用等，这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机理。茶碱在我国的临床应用虽然一直相当普遍，然而，进一步认识茶碱，提高茶碱的疗效仍然是重要的临床课题。

茶碱药理学研究的新成果

一、茶碱的结构与药理作用的关系

茶碱分子有两个有效部位，第3位的甲基与平滑肌松弛特性有关，也与其抗炎作用有密切关系。也就是说，它在肌肉和炎症细胞中对某些环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)起非特异的抑制作用。第1位的甲基负责与腺苷竞争受体，而且对神经肌肉的呼吸效应器的作用有利，但也有一些毒性作用。此外，在治疗水平上，茶碱可提高血浆儿茶酚胺水平。在狗的气管，茶碱可以使钙从肌浆移到线粒体，从而减低肌张力。

二、茶碱对支气管的舒张作用

支气管舒张作用主要通过抑制PDE而实现的，现在已知环腺苷单磷酸(cAMP)PDE家族含四种PDE酶^［2］。虽然呼吸平滑肌的整个提取物的总PDE活性中只有5%～10%为PDEⅢ(也称“low-km cAMP PDE”)，但它似乎与平滑肌的舒张有密切关系。治疗水平的茶碱可抑制PDEⅢ活性10%～20%，这一点可能非常有意义，特别是与内源性和外源性刺激cAMP产生的化合物协同时。

三、抗炎作用

茶碱的抗炎作用同样引起人们的注意，此作用可能通过抑制磷酸二酯酶和神经肽的释放而实现。在适当的水平上，茶碱强烈地抑制抗原激发的晚相反应，这大多是抗炎作用的结果。Nielson等^［3］认为这与中性白细胞的激活受到抑制和PDE抑制所引起的介质释放有关。这些作用是由于微粒体碎片的PDEⅣ抑制之故，由此推测是cAMP升高的结果。事实上，很早就发现经茶碱治疗的患者，所得到的中性白细胞产生氧自由基的能力受到很强的抑制，而相当低浓度的异丙肾上腺素也能明显地增强这种作用。平滑肌也存在这种特殊的PDE，其抑制作用可能与平滑肌的舒张有关。

在支气管，由于C-纤维神经末梢刺激的增加，神经激肽A、P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)等感觉神经肽释放是导致气道张力反应性增高，炎症和分泌的机制之一。但是，动物不同，所报道的结果可能不一，然而，电刺激豚鼠支气管时可见茶碱和2，6-氧基，3-丙基嘌呤(enprophylline)均能显著地抑制这些多肽的释放，这表明茶碱对气道的作用可能与抗炎机制有关^［4］。人与豚鼠的反应相似。

四、茶碱对膈肌和呼吸的作用

茶碱增强膈肌力量(Pdi)，增强低氧呼吸驱动(Edi)，抵抗低氧呼吸抑制的能力均与腺苷拮抗作用有关。然而，许多相反的作用，如中枢神经系统(CNS)的过度兴奋、室上性心律失常，震颤等也与腺苷的抑制作用有关。

茶碱对呼吸肌力影响的临床意义目前尚有争议。1981年Aubier等^［5］报道，健康男性在静脉注射氨茶碱，使平均血浓度达到13 mg/L时，双侧膈神经电刺激所引起的膈肌力量有明显的增强，而且减缓了外部阻力导致疲劳的产生，加速疲劳状态的恢复。其后明确这些作用依赖于茶碱的腺苷拮抗作用，因为另一种黄嘌呤制剂enprophylline，缺乏腺苷拮抗作用，就没有上述作用。在茶碱的治疗水平上，这种作用基本上是由于Pdi增强之故，而主要不是Edi增加的结果。茶碱水平为14.8 mg/L时可减少时间-张力指数和膈肌疲劳的程度。也有人认为COPD患者膈肌功能的改善与功能残气量减少，膈肌位置的改善有关。总之，大量的证据均证明，茶碱对膈肌功能有显著的作用。茶碱对中枢疲劳和神经肌肉连接功能的传导疲劳也有作用。

五、茶碱与β激动剂的相互作用

轻症哮喘患者，单纯使用小剂量β₂激动剂即足以使呼气流率恢复正常。但对于支气管痉挛严重的哮喘患者，加大β₂激动剂的剂量是需要的，也有一定的效果，但不能令人满意。因为这时参与支气管收缩的内源性收缩激动剂的共同作用出现了功能性拮抗。也就是说，当收缩激动剂增加达到抗争浓度时，支气管平滑肌需要更强的舒张反应以恢复正常功能，但这时收缩激动剂对舒张激动剂的各自反应变弱。这种现象已由许多体外实验所证实。异丙肾上腺素对乙酰甲胆碱所引起的狗或豚鼠的气管收缩的拮抗作用比茶碱更为显著。而茶碱加上异丙肾上腺素或沙丁胺醇时出现了超相加的气管舒张作用，也就是说，只要茶碱浓度增加到20 mg/L，茶碱与异丙肾上腺素和沙丁胺醇的协同作用就会增强。Barnes等^［6］报道使正常人出现最大的支气管舒张所需的吸入β激动剂的浓度比稳定期哮喘患者小，而且势必使这些人的最低一秒钟用力呼气容积(FEV₁)提高。尽管茶碱和β激动剂之间是否有超相加作用还不清楚，但它们的作用至少是增强的。从茶碱的药理学作用推测，两者的协同作用也是合乎道理的，因为茶碱是通过抑制PDE而起作用的。事实上，茶碱的全身用药还可能有利于吸入药的穿透。

Barclay等^［7］使慢性支气管炎患者逐步增加吸入沙丁胺醇的剂量，结果发现达到各自的最大用力肺活量(FVC)所需要的量为200～3000 μg，个体差异很大，而且大多需要600 μg以上。若单独使用茶碱，即使达到最有效的平台浓度，其肺功能也只能达到最大FVC的一半左右。但若再吸入400 μg沙丁胺醇，则很容易达到最大FVC。

对于COPD患者，茶碱肯定能够增强常规剂量的吸入β激动剂或溴化异丙托品的作用。它能够显著地提高吸入制剂所形成的FEV₁峰谷水平。气道对每一剂量的吸入β₂激动剂的反应是短暂的，其作用大多在4小时内消除，但如果与溴化异丙托品合用，则其作用时间就会延长。就对于乙酰甲胆碱或组胺激发的保护作用而论，吸入β₂激动剂的作用时间就更短。茶碱与新一代的长效β₂激动剂沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)合用时，茶碱可最大限度地提高吸入这些长效β₂激动剂的患者FEV₁的谷值，因而改善了症状。

茶碱类药物临床应用的评价

一、茶碱类药物临床应用的现状

就病情而论，茶碱的适应证为：(1)严重COPD；(2)严重哮喘，以减少口服皮质激素的使用；(3)夜间哮喘。茶碱的最适血药浓度为接近治疗范围的中间值，即12～15 mg/L，但一般认为维持血浆浓度5～10 mg/L即可有抗炎和免疫调节作用^［8］。

茶碱的缺点是代谢不稳定和治疗指数狭窄，需要小心用药并应监测血清浓度。然而，实际上没有一种药是绝对满意的。而茶碱相对来说服用简单、便宜、有效，因而哮喘儿童很常用。另一方面，因为哮喘的性质是气道的慢性非特异性炎症，因此吸入皮质激素无疑是很重要的，为中、重度哮喘患者所必须。但文献报道即使中等量也可能影响某些儿童的骨骼发育，大剂量还可影响老年人的骨骼。敏感的人可能出现发声困难。大剂量对垂体-肾上腺轴有副作用，因此最好定期测定早晨皮质醇或24小时尿游离皮质醇。皮质激素吸入尽管可使患者症状缓解，但吸入皮质激素并不能完全消除气道高反应性。夜间支气管痉挛对睡眠的影响是常见的，而茶碱水平的调节有助于缓解这种症状。随着哮喘严重度的增加，必定要加大支气管舒张剂的用量以减少口服激素剂量，这时β₂激动剂和茶碱联合治疗的价值是公认的。重症哮喘患者即使大剂量吸入β激动剂也难取得满意效果，因为吸入药并不到达预定的受体，因此部分患者可能需要机械通气。这时，于机械通气以前或机械通气期间的麻痹状态下，胃肠道外β激动剂或氨茶碱的使用可能是很有价值的。

在我国茶碱临床应用广泛的另一理由是便宜的，在整个治疗过程中，可大大节约开支。

二、COPD时茶碱的应用

广义的COPD包含慢性支气管炎和肺气肿的病理学改变。具有典型临床和病理学特点的慢性支气管炎患者较肺气肿患者气道炎症较严重。对支气管舒张剂的反应良好。近年研究表明COPD时气道的可逆性实际比我们想象的要好。异丙托品(2喷)、沙丁胺醇(2喷)和茶碱联合治疗的效果优于单独使用异丙托品或联合使用茶碱及沙丁胺醇。尽管茶碱对肺功能的改善不明显，但茶碱有减少肺陷闭气量(TGV)的作用，而且与剂量相关。茶碱血药浓度与TGV的减少和步行距离的增加之间呈线性相关。当陷闭气量下降时，COPD患者6分钟内行走距离约增加20%，普通工作强度时呼吸困难减轻。一旦停药则因呼吸困难而致运动能力下降^［9，10］。Chrystyn等^［11］报道，呼气峰流率(PEFR)并不随血浆茶碱升高而显著增加，但达到慢肺活量(SVC)时，茶碱浓度只有8.2 mg/L。其斜率的增加相当于FVC增加的2倍，表明肺的慢排空部分(slower emptying portions)所受影响最明显。McKay等^［12］让20例重度COPD患者随机口服安慰剂或茶碱(使血清茶碱水平达到9.1 mg/L和17.6 mg/L)，结果发现在大剂量时，胸腔气量(thoracic gas volume)减少38%，呼气峰流速增加，平均步行距离增加48%，疲劳评分降低18%。然而FEV₁和FVC的增加并不显著，这些效应的测定结果与患者活动的实际改善之间很不一致。

用动力学法测定显示茶碱浓度平均为12.3 mg/L情况下，踏车运动每小时1