传染性和家族性人类中枢神经系统以慢性海绵状退行性变为特征的疾患，如克鲁兹弗得-雅柯病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,GSS)、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)及库鲁(kuru)的病原曾认为都是慢性病毒感染所致，但始终未能分离出病毒。1982年，Prusiner等^［1］正式提出此类疾患的病原体可能是一种传染性蛋白质粒子(proteinaceous infectious particles)，并且组建prion蛋白(PrP)一词代表这种因子，曾有人译为朊病毒或锯蛋白，既然缺乏核酸再称病毒似欠妥当，译为朊毒体似更合适。关于此类疾患的病原尽管有多种假说，但朊毒体学说研究得比较深入而渐渐得到认可。

此类蛋白质(prions)也是多种动物类似疾患的病原，如牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE)，羊、猫或其他动物的瘙痒症(scrapie)，传播性貂脑病，北美黑尾鹿及大角鹿的慢性废墟病(chronic wasting disease)等。许多学者认为由于进食或在饲料添加剂中加入患瘙痒症动物的肉或内脏，可使动物受染而发病，正像巴布新几内亚高原地区进食死者的大脑表示祭祀，从而受染库鲁一样。BSE也称疯牛病(mad cow disease)从1986年以来在英国至少有15万头牛患此病，已有28 500多头牛死于BSE，并使英国的牛肉出口及有关牛的生物及医药制品遭受重大损失^［2］。由于怀疑疯牛病有可能传染给人类，因而对人类已造成很大威胁及恐惧。英国政府不得不以每周30 000头的速度将所有30个月龄以上的牛宰杀。

一、朊毒体学说的形成

早在50年代，Alper等曾提出动物瘙痒症的传染因子可能缺乏核酸，至1967年Griffith等^［3］再次强调这种致病因子的复制可能不需要核酸模板。在此期间许多实验已证明患瘙痒症的绵羊大脑提取液的传染性可以通过细菌滤器，因而曾怀疑为病毒所致，但是用灭活核酸的手段处理这种提取液，例如煮沸，紫外线或离子照射，特异地改变或破坏核酸的制剂如核酸酶、补骨脂素(psoralens)、羟胺或锌离子等处理瘙痒症动物的脑匀浆、微粒体组分、纯化的朊毒体制备柱，都不能改变其传染性，因而Prusiner等^［1，2］着手进行深入的研究，在叙利亚金田鼠身上作了大量实验，获得许多重要数据。

将纯化的瘙痒症动物的PrP接种田鼠，从富含传染因子的田鼠(Ha)大脑组织获得的亚细胞组分，证明有一种对蛋白酶敏感的蛋白质，相对分子质量33 000～35 000，定名为PrP^C，而对蛋白酶有抗性的蛋白质，相对分子质量27 000～30 000，定名为PrP^SC，后者是前者的致病特异性重要成分，对照组动物缺乏此蛋白质。把PrP 27 000～30 000进一步纯化成单一成分后，感染田鼠及小鼠(Mo)，再从受感染动物大脑中分离出PrP的mRNA，构建cDNA库，对此cDNA的表达产物测序表明，Ha及Mo PrP的cDNA编码蛋白为254个氨基酸，而人类PrP由253个氨基酸组成，信号肽(SP)位于NH₂末端，有22个氨基酸，当PrP^C在粗面内质网中合成后，经高尔基器加以修饰，然后转运到细胞膜内面，以糖磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl inositol,GPI)为支持点而结合。此时，PrP的COOH基端可删去23个氨基酸，信号肽被裂解^［1，4］。对朊毒体的分子生物学及结构深入研究，有可能在细胞自我调节及机体内环境稳定的机制方面，揭开一个崭新的领域。

二、朊毒体的构型及特征

利用分子探针技术证明正常人PrP基因位于第20对染色体的短臂上，并证明PrP^C是人类及动物细胞内的正常成分。序列测定表明PrP^C与PrP^SC之间并无差别，同属一种蛋白质却有两种构型。这两种异构体都曾在未变性的条件下加以纯化，他们的次级结构均用傅里叶变换红外及圆振二向色性光谱镜(Fourier transorm infrared and circular dichroism spectroscopy)加以测定。发现PrP^C α-螺旋高达42%，β-片层(β-sheet)仅3%，而PrP^SC的蛋白骨架却完全伸展，形成的β-片层高达43%，α螺旋仅30%^［5］。

在培养细胞内，PrP^C向PrP^SC的转变发生在神经元内部，此后PrP^SC在溶酶体中沉积。在大脑中填满PrP^SC及伴随的杆状淀粉样(amyloid)颗粒的溶酶体，会突然爆破并损害细胞。当宿主的神经细胞死亡后，在脑组织中留下许多小孔如海绵状，释出的PrP^SC会袭击另外的细胞，这是朊毒体的重要特点^［5，6］。

人类朊毒体病大约有15%的患者为遗传性，均为常染色体显性遗传，其余为传染性病例包括医源性及散发性。已经证明在遗传性患者的家族中均有PrP基因的突变(在人类命名为PRNP)^［7］。PrP基因内有突变的个体，对于从α-螺旋向β-片层的转变特别易感，遇到外来致病因子(例如PrP^SC)时，约有一半成员会发病，其潜伏期的长短与接触的剂量、毒株有密切关系。PrP既然缺乏核酸，株型的不同在于构型的差别，一种PrP能高度有效地折叠PrP^C成为致病性，表现为较短潜伏期，另一种方式折叠可能不太有效而潜伏期较长。即使是同一构型，也可能沉积于大脑不同的神经元群内，从而产生不同的临床表现。

三、朊毒体的复制

用瘙痒症传染因子感染培养细胞的脉冲示踪(pulse-chase)实验表明，PrP^C的转变是翻译后反应^［1］。瘙痒症蛋白接触到PrP^C分子后，会使PrP^C发生构型转变，成为致病性PrP^SC。这种反应类似瀑布型，已发生转变的分子又可使其他正常分子发生转变。在携带PrP基因点突变或插入突变的个体，突变的PrP^C分子有可能自发地转变成PrP^SC。虽然起初随机反应可能达不到致病作用，一旦出现此类转变之后，会发生自动催化反应(autocatalytic event)，使PrP^SC呈指数形式剧增。这一机制可以解释有些人隐藏有胚胎时的突变而数十年并不发生中枢神经系统的退行性变，因为PrP^SC在大脑中的蓄积是缓慢的^［1，5］。大脑中PrP^C已有蓄积而PrP^C的mRNA仍不改变，也说明这种转变是蛋白质的翻译后反应。

朊毒体由PrP^C或其前体向PrP^SC的转变及复制，似乎不需要任何化学性修饰，一个PrP^C分子与一个PrP^SC分子结合，形成一个杂合二聚体(heterodimer)或可能是三聚体(trimer)，此二聚体会转化成两个PrP^SC分子，以后便可呈指数增殖，这种二聚体乃复制的中间体，这些结果均在转基因小鼠身上得到证明^［1］。

Brown等^［6］及Goldfarb等^［7］关于PrP基因突变的研究均表明，人类PrP基因的129位密码子有多态性。在白种人约38%为纯合子的M(蛋氨酸)等位基因，51%为杂合子，11%为纯合子V(缬氨酸)。大多数散发性CJD发生于这种纯合子个体，而密码子129位杂合子者发生朊毒体病的危险性最低^［7，8］。家族性CJD和FFI在临床及病理学上是显然不同的两种亚型，但两者均呈PrP基因内178位密码子天冬氨酸(ASP¹⁷⁸)向天冬酰胺(ASN¹⁷⁸)的突变，只是密码子129的多态性不同而已。在5个家族中所有15例患FFI者，均为ASN¹⁷⁸等位基因及M¹²⁹，而ASN¹⁷⁸等位基因及V¹²⁹者见于6个家族中所有15例患CJD亚型者^［6］。朊毒体病患者其他的基因突变也见于密码子102、200、117、198等。

四、朊毒体的传播及种属屏障

Brown等^［9］将美国国立卫生研究院(NIH)1963～1993年间，收集到的各国(主要是美国及欧洲)1 113例各种神经病中的300例，曾将大脑组织浸液接种灵长类动物3 418只的实验结果进行了综合分析。此300例海绵状脑病包括CJD患者278例，其中234例为散发性，36例为家族性，8例为医源性(如角膜移植或其他手术)；另有库鲁18例及GSS综合征4例。分析结果表明，医源性CJD的传播率最高(100%)，库鲁次之(95%)，散发性CJD也较高(90%)，大多数家族性疾患的传播率较低(68%)。

人们当前普遍关注的问题是疯牛病能否传染给人，直接回答这一问题是有困难的，因为不可能把动物大脑浸液接种给人，而且需要观察的潜伏期很长才有可能作出结论。有大量关于种属屏障(species barrier)的研究资料，实验结果表明，小鼠PrP基因在254个氨基酸中有16个不同于田鼠基因，给转基因小鼠接种小鼠PrP^SC时，会制造更多的小鼠PrP^SC，当接种田鼠PrP^SC时，也会制造田鼠PrP^SC，但优先与同种或序列相近的PrP^C相互作用，说明种属屏障并不严格^［2］。绵羊与牛的PrP基因仅有7个密码子的差别，故而羊瘙痒症易于传播给牛，而人与牛的PrP基因之间有30个以上的密码子差别，故而有些学者认为牛传播给人的可能性较小，但人PrP^SC可传播给田鼠已经证实^［2］。人与小鼠的PrP基因有28个密码子的差别，把CJD或GSS综合征患者的脑组织接种到转人类部分PrP基因的小鼠，发现比携带人类全部PrP基因的小鼠发病更快，频率更高，说明PrP分子核心成分的相似性在促进发病的地位更为重要^［2］。

过去认为朊毒体病大多发生于60岁以上，以往在英国报道的散发性CJD患者中，仅有2例青年(16及18岁)^{［10，11］}。近来Howard等^［8］又报道1例经额叶活检及尸检证实28岁妇女患不典型CJD<