蛋白多糖（proteoglycan、PG）^［1］是一类构成细胞膜和细胞外基质（extracellular matrix、ECM）主要成分的大分子物质，它由一个核心蛋白（core protein）和一个或几个与之共价相连的糖胺多糖（glycosaminoglycan、GAG）链组成。根据糖胺多糖链的结构，可将蛋白多糖分成三大类：1、硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)和硫酸皮肤素(dermatan,DS)。这一类的主要结构为已糖醛酸（艾杜糖醛酸或葡萄糖醛酸）和N-乙酰氨基半乳糖。由于分子中硫酸化的部位及糖醛酸异构的不同，又可分为4-硫酸软骨素（硫酸软骨素A.），6-硫酸软骨素（硫酸软骨素C）和硫酸软骨素（硫酸皮肤素）。2、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate、HS）和肝素（heparin、HP）。这一类的基本结构为葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖，HS的Ν-乙酰基和葡萄糖醛酸的含量较高，而HP以O位硫酸基和艾杜糖酸为多。3、硫酸角质素（karatan sulfate、KS）。该类不含糖醛酸结构，而是半乳糖和Ν-乙酰氨基葡萄糖的聚合产物。

蛋白多糖的糖胺多糖链在合成过程中发生硫酸化，硫酸化的部位或发生在O位或发生在N位。这种特异性硫酸化不但赋予糖胺多糖的阴离子特征和高密度的负电荷，而且也使糖胺多糖具有能与其他的细胞外基质分子和生长因子相互作用的能力。

迄今的研究表明，与肾脏关系最密切的蛋白多糖是HSPG和CSPG，其中HSPG最为重要，它是肾脏基膜（basement membrane、BM），肾脏离子滤过屏障的重要组成部分。

1PG在肾脏BM的分布和功用

关于PG在肾脏的分布，各家因实验方法和实验对象的不同而结果有异。但总的结果是HSPG主要存在于肾小球基膜（glomerular basement membrane、GBM）上，CSPG则分布在GBM以外的BM上。如：Nerlich等用免疫组化法证明HSPG主要存在于人GBM和肾小球系膜上，而肾小管基膜（tubule basement membrane、TBM）和Bowman's囊上分布较少^［2］。Thomas等用间接免疫荧光技术证明CSPG主要存在于大鼠GBM以外的BM上，如肾小球系膜、集合管、肾小管和Bowman's囊的BM^［3，4］。用抗HSPG-核心蛋白单克隆抗体（mAbJM-72）和抗HS-单克隆抗体（mAbJM-403），Van den Born等发现人的GBM可为两种抗体均匀染色成线形^［5］，且以GBM的内皮侧着色最浓^［6］。Vernier等用HSPG特异性水解酶（heparitinase）消化正常儿童的GBM，可使GBM的稀疏外层（LRE）和稀疏内层（LRI）的阴离子点（anionic site、AS）分别消失94％和77％，用硫酸软骨素特异性降解酶-硫酸软骨素酶ABC则仅可使LRI的阴离子数目减少26％^［7］。Rada等用阳离子探针-聚乙烯亚胺技术检测大鼠肾皮质，发现AS主要分布在LRE，而在LRI和致密层（LD）的分布较不规则。酶降解结果表明这些AS就是HSPG。抗GBMHSPG抗体实验证明HS的分布仅限于LRE，而HSPG的核心蛋白则可穿透GBM各层^［8］。

高倍扫描电镜下GBM呈4nm宽的条索交织而成的网状结构，条索的核心是胶元蛋白IV，外包以由基膜粘链蛋白和HSPG等构成的鞘^［9］。透视电镜下肾小球基膜分成三层：LRI、LD和LRE^［10］。GBM的这种特殊的形态结构和HSPG在GBM上的特异性的分布以及它们所独具的高密度负电荷为GBM的滤过功能提供了坚实的基础。这一点可从下边的实验得以证实：用纯化铁蛋白灌注大鼠的肾小球毛细血管可见到铁蛋白被限制在毛细血管腔和GBM的LRI侧，LD侧偶可见到，但LRE侧和尿间隙中决见不到铁蛋白。用硫酸乙酰肝素酶消化GBM后，在LD、LRE侧均可见到高密度的铁蛋白，且铁蛋白还可通过GBM进入尿间隙中。用硫酸软骨素消化酶则看不到这种结果^［10］；用cAMP和肾小球腺苷酸环化酶激活剂（前列腺素E1、E2）处理培养的肾小球上皮细胞（Glomerular epthelial cell、GEC），可使GBM-HSPG（perlecan）的表达明显减少，而导致蛋白尿的发生^［11］。与此有关的另外两个佐证是：淋巴毛细管BM缺乏HSPG，为体液的自由进入淋巴毛细管提供了结构组织学基础；胎盘绒毛毛细血管BM的HSPG含量较低，则与母体和胎儿血液系统的自由交换机能相适应^［12］。人的TBM的HSPG的含量虽然较GBM少，但HS链和核心蛋白的肽图与GBM的非常相似，且它们对抗HSPG的单克隆抗体和多克隆抗体的反应呈完全交叉^［13］，提示它与GBM-HSPG具有相似的功能。马的GBM-HSPG的核心蛋白虽与人不同，但HS与人的HS相似^［14］，说明HSPG对肾脏滤过功能的维持具有普遍意义。CSPG在GBM中含量较少，在肾脏生成发育中也不像HSPG那样一直保持着高水平的表达^［15］。在大鼠肾脏生成研究中发现，这种PG在肾脏的胚胎发育和生后的肾脏成熟过程中呈时空性表达。它最早在肾脏基膜的出现是在后逗点期。在生前的毛细血管襻期，CSPG存在于假想的肾小球系膜基质中，生后随着肾小球的成熟，在GBM的LRI和LD，CSPG呈进行性增加，生后21天达峰，42天后逐渐下降，56天后完全消失。这种在肾脏发育和成熟过程中的时空性表达提示它可能对BM的起始组装不起作用，而对完成组织建造识别后的BM结构提供稳定的支撑作用^［4］。在人的GBM，CSPG仅构成AS的26％，且主要分布在GBM的LRI层^［7］，看来CSPG对GBM的滤过功能的维持不起重要作用。

2肾脏PG的合成

肾小球PG来源于肾小球上皮细胞（glomerular epthelial cell、GEC）和肾小球系膜细胞（glomerular mesangial cell、GMC）。培养的大鼠肾小球^［16］可合成5种HS：HS1a、1b，HS2、HS3和HS4。进一步分析发现GEC合成的GBM-HSPG远较GMC为高^［17］。Thomas等^［18］发现培养的人GEC合成的PG可分为两大类，它们依次为HSPG-I，HSPG-II，HS-GAG，CSPG-I，CSPG-II，CS-GAG，并分别占合成总PG量的12％，18％，9％，30％，10％和21％。人的GMC^［19］合成的PG有：一个大分子的CSPG，两个DSPG（一个又称作biglycan，另一个称作decorin）和两个HSPG；培养大鼠GMC合成的PG有五种：一个大分子HSPG（perlecan）和一个小分子的HSPG-II。一个次大分子的CSPG（versican）。两个小分子的DSPG（biglycan和decorin）。Van-DetNF等^［17］检查比较了人的肾小球脏层上皮细胞和GMC合成的PG。发现GMC合成HSPG和DSPG并存于培养基和细胞单层中，肾小球脏层上皮细胞合成HSPG、CSPG和杂交的HS/CSPG，其中HS/CSPG存在于培养基中，CSPG存在于细胞单层中，HSPG在培养基和细胞单层中均有分布。利用1.8％聚丙烯酰胺/0.6％琼脂糖凝胶电泳证实这种杂交的PG的HS和CS链各自独立地结合在核心蛋白上。上述结果表明：合成后的PG有两个去向：1）被释放进入细胞外间隙，参与细胞外基质、BM的构筑^［2～10］；2）与细胞保持附着，可能与某些激素、生长因子的相互作用以及细胞增殖活动的调控有关，因为在非肾小球细胞实验证明HSPG作为某些激素或生长因子的受体^［20］、生物信号转换器^［21］，在肾小球^［22］和非肾小球细胞^{［23～25］}实验证明HSPG作为细胞增殖活动的调控物质参与某些生物机能的调节。

3肾脏PG和肾脏疾病

因为HSPG是构成肾脏BM离子滤过屏障的重要因素，因此当HSPG合成代谢改变或分布异常时可导致呼各种各样的肾脏疾病和症状。

嘌呤霉素氨基核苷性肾炎大鼠腹腔注射嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside、PAN）可造成PAN肾炎（局灶性肾小球硬化、FGS）^［26］。检查发现在PAN肾炎的肾病期（第8天），肾小球胶元纤维IVα1链，基膜粘链蛋白A、B1、B2链的mRNA增加而HSPGmRNA减少。GBM上的阴离子部位（AS）变小，数目变少。肾病缓解期，上述各项则发生逆转^［27］。用抗（EHS）HSPG抗体（一种用提纯的Englebreth-Holm-Swarm瘤HSPG免疫动物获取的抗体）和抗（GBM）HSPG抗体双重标记GBM，发现在PAN肾炎的早期，两种抗体标记物均减少^［28］。高倍电镜下见GBM构成网状结构的条索的髓鞘完全消失，仅剩下裸露的胶元纤维IV细丝^［9］。在PAN 肾炎的肾髓质和硬化区，胶元纤维Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、基膜粘和蛋白和HSPG的mRNA表达增加。甲基泼尼松可显著改善PAN肾炎这种异常的基因表达^［29］，低蛋白饮食对肾小球硬化和细胞外基质mRNA的异常表达均有抑制作用^［30］。

糖尿病糖尿病患者无论是胰岛素依赖型还是微量蛋白尿者，LRE和LRI上对heparitinase敏感的AS均见减少，而临床的胰岛素依赖型患者LRE和LRI的AS明显减少^［7］。用抗HS的mAb Jm403标记染色可见到GBM着色呈段状缺损或全部消失，而肾小球系膜BM的抗HSPG核心蛋白的mAb JM72标记染色增加^［5］。胰岛素依赖型和微量蛋白尿的糖尿病患者的尿检发现HSPG的排出明显高于正常^［31］。糖尿病性弥漫肾小球硬化患者细胞外基质的分布虽未改变^［32］，但在增大的肾小球系膜基质中胶元蛋白Ⅳ、Ⅴ、基膜粘链蛋白链纤维粘和蛋白的量增加，而HSPG的量明显减少，小结节性损伤中，可见到多数BM成分，独HSPG缺如，随着结节的增大，所有的BM成分消失，仍保留一定量的间质胶元蛋白Ⅲ和Ⅴ^［2］。用streptozotocin注射大鼠可诱发糖尿病，这种糖尿病在肾小球未发生形态学增厚之前即可看到胶元蛋白Ⅳ、Ⅰ、Ⅲ的α1链的mRNA和BM粘和蛋白B1、B2链mRNA的明显增加，第4周HSPG的mRNA显著减少。胰岛素治疗可改变上述基因表达的异常^{［33，34］}。另一研究发现：糖尿病的发生还可能与渗透压有关^［35］。在培养基中加入高浓度的葡萄糖（30mM），大鼠GEC合成的大分子的HS