中国新药杂志1999年第8卷第3期

戎隆富

摘要概述抗HIV药物——羟基尿素的临床应用、作用机制及其优点。

关键词：羟基尿素 抗HIV药物

针对AIDS的致病病毒HIV（Ⅰ型和Ⅱ型）复制周期中的不同阶段，已研制出的多种核苷类和非核苷类抗HIV药物单一或联合治疗HIV-1感染者，均取得明显的效果。但这些药物长期使用不仅会出现毒性和耐药性问题，而且价格昂贵，很难在发展中国家推广运用。最近的研究发现^［1］，用于治疗人类恶性、特别是慢性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的羟基尿素（hydroxyurea，HU）能抑制HIV-1的复制，成为抗HIV药物家族中的新成员。

1HU抗HIV的发现

HU是一种核糖核苷酸还原酶(RR）抑制剂^［2］。RR催化核苷二磷酸（dNDPs）还原成DNA合成所需的脱氧核苷三磷酸（dNTPs），是dNTPs合成的限速酶。因此HU能降低细胞内dNTPs的水平。

Lori等^［1］发现，HU在体外能抑制急性感染的人淋巴细胞（静止期和活动期）和巨噬细胞内HIV-1的复制，HU与双脱氧肌苷（ddI）或叠氮脱氧胸苷（AZT）联合用药，在不增加毒性的情况下能产生协同抑制效应。

2HU抗HIV的临床研究

体外研究表明HU能抑制HIV-1的复制，当HU 与ddI或AZT联合使用时，能增强ddI或AZT抗HIV-1的效果。一些学者对HU的临床治疗效果进行了研究。

Giacca等^［3］用HU 单独治疗7例HIV-1感染者，发现治疗8～19周的患者体内CD₄细胞数、病毒载量等未发生变化，表明HU单独治疗AIDS无效。

Julio等^{［4 ］}用HU与ddI联合治疗26例HIV-1感染者（CD₄细胞数为（100～350）×10⁶个/L），剂量为1000 mg/d,持续1个月以上能明显地降低AIDS患者血浆中的病毒载量，且不良反应小。表明HU与ddI联合用药才能真正降低病毒载量。

3HU抗HIV的机制

HIV-1复制的关键是在病毒逆转录酶作用下，以病毒RNA为模板合成互补的DNA负链，然后再以DNA负链为模板合成DNA双链。HIV-1逆转录的速率高度依赖于细胞内的dNTPs水平。因此调节细胞内dNTPs的水平是抑制HIV-1复制的一种非常诱人的手段。HU是细胞内dNTPs水平的调节者，能抑制HIV-1的复制。

Lori等^［1］认为HU抗HIV的机制是：HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dNTPs的含量，抑制HIV-1的DNA合成；同时，HU增加了ddI或AZT的摄入和代谢，增强其抗HIV-1效果。

Gao等^［5］认为宿主细胞内dNTPs水平的升高有两种途经：①重新合成途径（de novo synthesis pathway）,它利用细胞内RR重新合成dNTPs；②补救合成途径（salvage synthesis pathway）,它利用细胞内原先形成的脱氧核糖核苷和脱氧核糖核苷激酶合成dNTPs。HU增强ddI和AZT或双脱氧胞苷(ddC)等药物的抗HIV-1活性就是分别通过上述两种不同的途经。当HU与ddI联合用药时，HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dATP的水平，使dATP/dATP比值增大，从而使ddI抗HIV-1活性大大增强；当HU与AZT或ddC联合用药时，通过诱导胸苷激酶或脱氧胞苷激酶活性的增强，增强了AZT或ddC的磷酸化而形成AZTTP或ddCTP，同时也增加了dTTP或dCTP的合成，使细胞内AZTTP/dTTP或ddCTP/dCTP比值增大，增强了AZT或ddC抗HIV-1的活性。此机制解释了HU与ddI联合治疗的效果优于它与AZT或ddC的联合治疗。

4HU抗HIV的优点

HU用于人类白血病等疾病的治疗有30余年的历史，对它的性质已研究得非常清楚。HU口服后能迅速吸收进入包括脑脊液在内的所有组织，它在治疗与AIDS相关的神经性疾病方面是一种有前景的药物；与其他抗HIV药物相比，毒性小，且不引起免疫抑制。HU并不直接抑制HIV-1，而抑制病毒宿主细胞内的酶，降低细胞内 dNTPs水平。因此，HU不仅抑制HIV-1复制的速率，而且能减慢抗药性突变的形成。HU价格低廉，每月药费少于30美元；而使用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂治疗，每月药费1500美元左右。

作者单位：（安徽省卫生防疫站，合肥 230061）

参考文献

1Lori F, Malykh A, Cara A ,et al.Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 replication.Science，1994，266(4)∶801

2Donehower RC. An overview of the clinical experience with hydroxyurea .Semin oncol，1992，19(Suppl 9)∶S11

3Giacca M, Zanussi S, Comar M,et al.Treatment of human immunodeficiency virus infection with hydroxyurea : virologic and clinical evaluation. J Infect Dis，1996，174(1)∶204

4Julio S, Montaner G, Zala C,et al. A pilot study of hydroxyurea among patients with advanced human immunodeficiency virus(HIV) disease receiving chronic didanosine therapy: Canadian HIV trials network protocol 080.J Infect dis，1997，175(4)∶801

5Gao WY, Johns DG, Chokekijchai S,et al.Disparate actions of hydroxyurea in potentiation of purine and pyrimidine 2',3'-dideoxynucleoside activities against replication of human immunodeficiency virus.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92(8)∶8333