国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第1期

湖北十堰市东汽公司中心医院（442008）陈全景范伟^*魏平^**综述

西安医科大学（710061）魏润民审校

摘要本文概述了乙肝疫苗接种后的远期效果和关于复种及免疫记忆的问题；同时对新的一代乙肝疫苗的作用及其与基础免疫联合应用的效果进行综述；为进一步提高乙肝疫苗的接种效果，确定预防策略及复种时间等问题提供了科学依据。

主题词：1.乙型肝炎疫苗2.乙型肝炎病毒3.乙型肝炎表面抗原4.免疫记忆5.加强免疫接种

目前，乙型肝炎病毒（HBV）感染已成为世界性的公共卫生问题。据有关资料估计，全球HBsAg持续携带者至少3.5亿，每年约有1亿～1.5亿的人死于HBV感染引起的急、慢性乙肝及相关疾病^[1]。在乙肝高发区，约有10％的人为HBsAg携带者，其中40％左右的携带者最终死于肝脏疾病；而婴儿期感染HBV者，90％将发展为慢性乙肝^[2]。众所周知，HBsAg持续携带者不但可以发展为慢性活动性肝炎，而且最后往往死于肝硬化或原发性肝癌。因此，预防和控制HBV感染已成为全球普遍关注的重大问题。

自1981年乙型肝炎（乙肝）疫苗在美国被获准使用以来，它已成为预防和控制HBV感染的重要手段。它的安全性、免疫原性及保护性已得到肯定。多数研究者表明：疫苗接种后产生的保护性抗体（抗-HBs）随时间而下降；初免后3年～5年约有1/3～1/2的人抗-HBs水平已降到10IU/L以下，甚至有丧失的可能。但若抗-HBs下降到保护水平以下（＜10IU/L）或检测不到时，是否就说明机体已丧失抵抗HBV感染的能力呢？此外，疫苗效果的持久性如何？是否需要复种？复种的时间及免疫记忆等问题，尚未得到统一认识。然而，疫苗接种后对免疫系统折刺激是一次性的。由此激发起的免疫反应和保护作用必然是有限的。因此，对肝疫苗接种后远期效果的评价研究十分重要。评价乙肝疫苗长期效果的指标主要有两个：一是免疫学指标，即抗-HBs阳性率及其滴度随时间的变化情况；二是保护效果指标，即对临床发病，HBsAg慢性携带，HBsAg阳转或抗HBc阳转等HBV感染标志的保护率等问题，国内外学者已进行了较多的随访研究，现将其综述如下：

1.乙肝疫苗接种后免疫学指标的变化

多数研究表明：HB疫苗接种后，抗-HBs持续时间与全程初免后抗-HBs应答峰值呈正相关，即抗-HBs峰值越高，其持续时间越长，而下降到保护水平以下所需时间也越长；初免后无论抗-HBs应答水平是高是低，其随时间下降的速率相同，即初免后前两年下降迅速，而以后则较缓慢。

2.乙肝疫苗接种后的长期保护效果

接种乙肝疫苗，是为了预防临床发病和HBsAg慢性携带，以降低相关疾病的发生率。研究表明：对年轻成人HBV感染的保护率为85％～95％；而抗体应答与年龄成反比；对于肥胖、抽烟者来说，其保护率下降，接种对象无论是新生儿，青少年还是健康成人，其接种后5～9年免疫效果均较好^[3～5]。疫苗接种组均未发现显性病例。医务工作者，血液透析病人及同性恋者，由于其暴露于血液、体液的机会较多，其感染HBV的机率也较大。对于这些人群进行乙肝疫苗接种，其远期效果如何呢？多数研究者表明：HB疫苗对其免疫效果不如一般人群好。Jaiswal等研究发现，对透析病人即使用双倍剂量（40μg重组疫苗）免疫，其应答率只有50％，且抗-HBs下降较快。那么，9年以后，HB疫苗的保护作用及免疫效果又如何呢？Chen等^[6]对台湾儿童HB疫苗接种后10年，进行追踪观察，结果表明：其HBsAg阳转保护率为87％。Wainwright等^[7]对1630名爱斯基摩人也进行了随访研究，1981年～1982年注射乙肝疫苗，10岁及以下儿童接种三针10μg血源疫苗，接种后第10年随访率分别为60％，76％的两组人群，其抗-HBs均≥10IU/L；10年中有3例抗-HBc阳转，无慢性携带者及临床病例发生。Villa等^[8]对1983年分别接种三针（214人）和四针（260人）血源性HB疫苗的新生儿进行了随访研究，10年后两组抗-HBs≥10IU/L阳性率分别为57.5％和76.9％，抗-HBc阳转者为大多是无应答者。因此，HB疫苗接种后10年对应答良好者保护效果较好。

3.乙肝疫苗的免疫持久性及复种问题

HB疫苗接种后，抗-HBs效价随时间而下降；其下降水平既不是简单的指数下降，也不是线性下降。初免后前两年下降较快，以后缓慢。而且无论初免后抗-HBs水平是高是低，其下降速率均无显著差异；同时它不受疫苗种类、接种者年龄、性别的影响，抗-HBs持续时间与初免后抗-HBs应答峰值有关。多数研究表明：疫苗应答者虽然抗HBs下降到保护水平以下或检测不到，但由于免疫记忆的存在，仍可保护机体抵抗HBV感染或临床疾病的发生。West等对41名首次接种血源疫苗10μg×2的新生儿，12年后复种重组疫苗5μg，随访到的14名儿童复种前抗-HBs gMT为130IU/L，复种后1周抗HBsGMT为1050IU/L，其中11人抗-HBs效价超过初种水平。研究者认为，HB疫苗初免后12年免疫记忆仍然存在。Resti等^[9]对114名母亲HBsAg阳性的新生儿进行研究，初种血源性HB疫苗和HBIG（乙肝免疫球蛋白），其中61名5年后复种一针。研究结果表明：初种后10年，第5年后复种者与未复种者免疫记忆无显著性差异，复种者保护水平并不比未复种者好。另有报道，对首次接种HB疫苗10年后，抗-HBs降至10IU/L以是复种一针20μg重组疫苗，一周后95.9％的抗-HBs阳转。因此，研究者认为，即便抗-HBs＜10IU/L或检测不到，但免疫记忆仍存在，所以于自然暴露后仍会有较好的免疫应答。近年来越来越多学者认为，HB疫苗的免疫持久性及复种问题，不能简单地以是否能够检测到抗-HBs为判断标准，而应以是否能够抵抗HBV感染或临床疾病的发生为依据。因为接种HB疫苗的目的是预防HBV感染和相关疾病的发生。

对于复种的问题，由于客观环境及对HB疫苗接种后远期效果研究不够深入，因此，80年代学者提出定期复种的建议已基本被否定。近年来，大多数学者认为，由于免疫记忆存在，即使抗-HBs消失，当暴露于HBV时，机体仍可快速产生抗-HBs回忆应答，保护机体免疫于HBV感染或肝病的发生，其保护作用对应答良好者可持续几年或更长时间；而免疫后定期检测抗-HBs，仅限于高危人群。对血液透析病人，每年检测抗-HBs，当其小于10IU/L时进行复种。至于免疫记忆的问题，尚需通过不同的检测技术，在体外评估HBsAg的特异性或记忆性B淋巴细胞和T细胞的免疫记忆手段，来进一步证实。

4.有关乙肝疫苗的其它问题

血源性和重组型HB疫苗的安全性，有效性已得到证实。但是，在正常人群中，接种乙肝疫苗后仍有5％～10％的人出现无应答（抗-HBs＜2.1S/N）或弱应答者（2.1S/N≤抗-HBs＜10S/N）。疫苗对这部分人可能不会产生保护作用；无弱应答者再暴露于HBV时，仍是易感者，甚至有可能发展为慢性携带者。影响无弱应答的因素很多，如注射部位、方案、接种者性别、年龄、体重、吸烟、饮酒、免疫抑制，免疫缺陷等。有学者提出：对于弱应答者可用再接种的方法，以提高其抗体水平。研究结果表明：再接种HB疫苗后，在近期内尚能以一定数量的人（约50％～70％）抗体阳转，且随复种次数增加阳转率有所提高。此外，HB疫苗接种后，发现有部分应答良好者发生HBV感染，学者们认为，这是由于HBV变异株所致。近年来，许多学者对第三代HB疫苗（包含前S蛋白成分的重组型）作了研究，发现抗前S抗体在保护乙肝感染中的有重要作用；前S抗原刺激机体产生抗体，以清除HBV；刺激机体产生细胞免疫应答，对T、B淋巴细胞有较好的免疫原性。第三代HB疫苗可产生较快较高的免疫应答；提高无弱应答的免疫反应；而且抗前S₁、抗前S₂滴度较高，因此对预防HBV变异株感染有重要作用。其保护机制可能与刺激B细胞，T细胞活性有关^[10,11]。Zuckerman等对无弱应答者分别接种5μg、10μg、20μg、40μg含前S₁、前S₂和S抗原成分的重组疫苗，结果表明：接种后2周4组抗体阳转率分别为60％（15/25）、76％（19/25）、64（16/25）和80（20/25）。然而多数对于含前S₁、前S₂抗原的疫苗研究都是短期观察，没有对无弱应答的确证条件加以说明，也没有对抗体持续时间进行长期追踪观察，更没有没正常应答对照。因此，不能对其免疫效果作出确切结论，更不能从其感染率上对其免疫效果进行评价。至于抗-前S₁、抗前S₂的作用机制和对初种第一、二代HB疫苗（血源性、基因重组型）无弱应答者在潜在刺激作用及保护作用的持久性，尚需进一步检测其抗前S₁，抗前S₂的水平，以观察远期效果。

WHA（World health Assembly）建议：到1995年在乙肝高感染和中感染地区，对所有新生儿进行乙肝疫苗接种；对乙肝低感染区，到1997年也应对所有新生儿接种HB疫苗。为了更好地应用HB疫苗，提高其覆盖面，使更多的人得到有效的乙肝预防，必须制定有一个综合而全面的乙肝免疫策略。大多数学者^[12,13]研究了HB疫苗和常规接种疫苗如白喉-破伤风-百日喉三联疫苗（DTP）、口服脊髓灰质炎疫苗联合应用的效果，其结果并不影响它们之间的免疫效果。Usonis等对180名3～4月龄婴儿进行了DTP与HB疫苗联合应用，并分别于3、4、5、6月龄接种：A组0人，接种DTPα-HB四联疫苗；B组60人，DTPα与HB疫苗分别接种于不同部位。接种后1月，三组均无严重副反应；各抗体应答率均为100％；除白喉抗体外，三组各自抗体GMT无统计学显著差异，而抗白喉抗