国外医学内科学分册1999年第26卷第12期

中山医科大学第三附属医院传染科（510630）

姚集鲁审校

摘 要 T_H细胞在细胞免疫和体液免疫过程起重要的辅助作用，根据其分泌的细胞因子谱的不同，可将其进一步分为几个功能亚群，后者的发展受其细胞因子网络的调节。新近的研究表明IFN对细胞因子网络有着复杂的效应，IL-12可能通过诱导IFN而在抗病毒过程中起重要作用，经细胞因子类型调控T_H亚群，可能为治疗病毒性肝炎提供一条新途径。

关键词：细胞因子；细胞因子网络；病毒性肝炎

对肝炎病毒抗原的免疫应答是清除病毒和疾病的根本因素，T细胞的应答可以清除感染细胞，并造成不同程度的肝损伤。T细胞的功能主要是由其所释放的细胞因子介导的^[1，2]，依据不同的细胞因子分泌谱划分T细胞亚群，对细胞因子的网络性的认识更为深入，对与免疫应答密切相关的疾病的发病机制、免疫治疗策略有了新的认识。

T_H细胞亚群的划分及其细胞因子网络的构成

T细胞在免疫系统中起核心调节作用，CD4⁺的T_H细胞在细胞免疫和体液免疫应答过程中有着重要的辅助作用。根据其分泌的细胞因子谱的不同，T_H细胞又可进一步分为几个功能亚群。小鼠产生白介素（IL）-2，干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-β的T_H细胞称为T_H1亚群；而产生IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10和IL-13的则是T_H2亚群。人T_H1和T_H2细胞的细胞因子生成模式与小鼠相似，但IL-2，IL-6，IL-10和IL-13的产生不象小鼠那么严格地由单一亚群产生。其他几种细胞因子，包括IL-3，TNF-α，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和趋化因子家族（CK）则T_H1和T_H2细胞均可产生。有些T细既产生Ⅰ型也产生Ⅱ型细胞因子，该亚群称为T_HO细胞，T_HO分泌Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子的不同组合，又可分为T_HO（分泌IL-2，IL-4）；T_HOB（分泌IL-2，IL-4和IFN-γ）。而那些产生大量转换生长因子（TGF-β）的T细胞则被称为T_H3细胞^[2，3]。

其它非CD4⁺的T细胞也可能存在细胞因子分泌谱不同而区分亚群，如CD8⁺的T细胞也可依据分泌IFN-γ或IL-4分为Tc1和Tc2。虽然T_H1和T_H2细胞是其相应Ⅰ、Ⅱ型细胞因子的主要来源，但许多其它免疫细胞和非免疫细胞也产生这些细胞因子，并参与相应的免疫应答^[3，4]。

T_H1和T_H2细胞因子的功能效应

T_H1细胞的效应细胞因子IFN-γ有两个主要功能：①激活巨噬细胞，增强其杀灭微生物的能力；②刺激产生与高亲和力的Fcγ受体和补体蛋白结合的IgG抗体（参与调理和吞噬颗粒微生物的抗体）。两种T_H1细胞因子INF-β和IFN-γ可聚集并激活炎性白细胞，所以T_H1细胞的主要功能是诱发吞噬细胞介导的抗感染免疫。以其为主的免疫应答常与炎症和组织损伤有关，典型的如迟发型超敏反应（DTH）。此外，某些T_H1细胞有获得性的溶细胞能力；而T_H1细胞因子，尤其是IL-2和IFN-γ能促进CD8⁺的T淋巴细胞分化为活化的细胞毒细胞。

T_H2细胞的代表性细胞因子是IL-4和IL-5，IL-4是B细胞转化为产生IgE细胞的主要诱导因子，是IgE依赖的、肥大细胞介导反应起始的关键；IL-5激活嗜酸粒细胞。T_H2细胞对B淋巴细胞有极好的辅助作用，它刺激产生高水平的IgM抗体的非补体结合的IgG同种型（小鼠为IgG1，人类为IgG4）。值得注意的是，T_H2细胞因子具有抗炎症的作用。IL-4和IL-3能对抗IFN-γ激活巨噬细胞的作用，IL-10能抑制大量巨噬细胞的应答，而TCG-β（一些T_H2细胞和许多其他类型细胞产生）具有抗分化和抑制白细胞活化的作用。T_H2网络的激活抑制了急、慢性炎症，包括DTH反应。表明T_H2网络有一个重要的生理功能，它不仅是免疫应答的效应者，也是重要的调节者。T_H2细胞在免疫应答中出现限制了伴随T_H1介导的保护性免疫引起的病理损伤^[4]。

细胞因子与T_H细胞的发生发展

T_H1和T_H2都是从同样的前T细胞发育而来，IL-12是诱导T_H1细胞因子产生的主要因素。激活的巨噬细胞、树突细胞以及许多微生物产物，如内毒素、某些病毒成分，胞内菌（李斯特菌、分枝杆菌）以及原虫（弓型虫）刺激IL-12的产生并诱导T_H1为主的免疫应答。IFN-γ也可促进T_H1细胞的发展，是由于激活巨噬细胞增强IL-12的分泌，另外还可维持功能性IL-12受体在CD4⁺细胞上的表达。IFN-γ可能还具有较弱的、不依赖IL-12的诱导T_H1细胞的效应。

T_H2细胞从前T细胞发展是由IL-4诱导的，T细胞激活的初期就产生少量的IL-4，并随着激活的T细胞数量增加而增加。当IL-4增加至一定的临界数量，就启动了T_H2的分化。

总之，T_H亚群的发展受其细胞因子网络的调节。其一，每一种亚群产生的细胞因子作为自分泌的生长因子；其二，两个亚群产生的细胞因子交互调节，如T_H1细胞产生的IFN-γ扩大了T_H1的发展，并且限制了T_H2的增殖，而T_H2细胞产生的IL-10则阻碍T_H1细胞的激活。这一细胞因子介导的自我放大和交互调节的网络使得T细胞的应答沿着某一路径和方向进行^[3~5]。

对IFN-α治疗病毒性肝炎作用机制的新认识

IFN-α是临床治疗上应用得最为广泛的细胞因子，早期的研究认为IFN-α是通过抗病毒蛋白而发挥其效应的，却长期忽略了IFN-α作为一个免疫调节分子的作用。新近的研究表明IFN-α是一个多功能的免疫调节细胞因子，对细胞因子网络有着复杂的效应^[6]。

IFN-α与细胞因子网络的相互作用 IFN-α刺激T_H1细胞因子产生的同时减少T_H2细胞因子产生。IFN-α促使产生IFN-γ的CD4⁺T_H细胞增殖，并且拮抗IL-4抑制IFN-γ产生的效应。因此，IFN-α在免疫应答中使T细胞的分化趋向T_H1起了重要的作用。这一点对治疗病毒感染和以T_H2应答为主的疾病尤为重要^[6]。

IFN-α的抗炎症效应 慢性乙型和丙型肝炎的观察显示促炎性细胞因子是慢性炎症的关键，IL-1是典型的促炎症的细胞因子。在乙型肝炎病毒转染的U937细胞系中IL-1β上调HBV的复制，因而认为IL-1β可能是肝炎病毒的生长因子^[5]。已有研究发现IFN-α能减少IL-1和佛波醇肉豆蔻乙酸酯（phorbol myristate acetate,PMA）诱导的IL-1的合成。并增加循环IL-1受体拮抗物（IL-1Ra）的数量^[6]。

另一个典型的促炎症细胞因子是IFN-α。Larrea等^[7]报告，他们观察的丙型肝炎病人血清TNF水平均升高，且肝脏和单个核细胞TNF mRNA也增加，经IFN治疗后，所有的治疗反应者循环中已测不到TNF，肝脏和单核细胞的mRNA也下降到正常水平。因此，IFN-α对慢性乙型和丙型肝炎的抗病毒效应之一可能与干扰了IL-1/IL-1 ra的合成TNF的表达及产生有关。

IFN-α治疗对肝炎病人T_H细胞因子的影响 Cacciarelli等^[8]对IFN治疗慢性丙型肝炎病人血清中T_H1和T_H2细胞因子的变化的研究显示，治疗前病人血清中的IL-2、IFN-γ和IL-4、IL-10是增加的，尤其以IL-4、IL-10为甚。在为时24周的IFN-α治疗过程中，IL-4、IL-10呈现下降的趋势，在第24周时IL-4的降低有统计学意义。且IL-4和IL-10的降低与HCV rNA的下降是平行的，相反，T_H1细胞因子IL-2、IFN-γ仅发生微小变化。故认为在HCV感染者IFN-α降低病毒负荷的免疫调节功能是下调了T_H2细胞及其细胞因子的产生。Kakumu等^[15，16]也发现慢性丙型肝炎和肝硬化病人在IFN治疗前，血清IL-10也升高，而在治疗期间IL-10则下降，并与血清转氨酶下降平行。

IL-12在HBV清除过程中的重要作用

一些临床和动物实验结果表明，IL-12的产生和效应在HBV清除过程中可能起着核心作用。RossolTFFU^[9]首次研究了慢性HBV感染血清中IL-12和IL-12p40的水平以及感染过程中的动力学变化。对接受IFN治疗的33例病人的分析显示，治疗有反应者（10/33）在治疗前的血清IL-12异二聚体水平显著高于治疗无反应者（23/33）；IL-12p40的水平则无差异。在治疗期间或治疗后的追踪期，治疗反应者血清IL-12升高的水平都达到了治疗前的2.5；而无反应者只有1例达到治疗前的2.5倍。Kakumu等^[15]观察也显示了类似的结果。

Cavanaugh等^[10]最近对转基因鼠的研究显示重组鼠的IL-12可激发HBV特异的细胞毒T淋巴细胞通过非溶细胞的过程抑制转基因鼠肝脏的HBV复制，并且显示出IL-12的这种抑制效应可以扩展到肝脏以外的部位（如脾脏）。作者认为，在IL-12给药后，在肝脏和脾脏诱导了IFN-γTNF-α以及IFN-αβmRNA