国外医学内科学分册1999年第26卷第12期

中山医科大学第三附属医院传染科（510630）

韦嘉综述姚集鲁审校

摘要 T_H细胞在细胞免疫和体液免疫过程起重要的辅助作用，根据其分泌的细胞因子谱的不同，可将其进一步分为几个功能亚群，后者的发展受其细胞因子网络的调节。新近的研究表明 iFN对细胞因子网络有着复杂的效应， iL-12可能通过诱导 iFN而在抗病毒过程中起重要作用，经细胞因子类型调控 t_H亚群，可能为治疗病毒性肝炎提供一条新途径。

关键词：细胞因子；细胞因子网络；病毒性肝炎

对肝炎病毒抗原的免疫应答是清除病毒和疾病的根本因素， t细胞的应答可以清除感染细胞，并造成不同程度的肝损伤。 t细胞的功能主要是由其所释放的细胞因子介导的^[1，2]，依据不同的细胞因子分泌谱划分 t细胞亚群，对细胞因子的网络性的认识更为深入，对与免疫应答密切相关的疾病的发病机制、免疫治疗策略有了新的认识。

T_H细胞亚群的划分及其细胞因子网络的构成

T细胞在免疫系统中起核心调节作用， cD4⁺的 t_H细胞在细胞免疫和体液免疫应答过程中有着重要的辅助作用。根据其分泌的细胞因子谱的不同， t_H细胞又可进一步分为几个功能亚群。小鼠产生白介素（ iL）-2，干扰素（ iFN）-γ和肿瘤坏死因子（ tNF）-β的 t_H细胞称为 t_H1亚群；而产生 iL-4， iL-5， iL-6， iL-9， iL-10和 iL-13的则是 t_H2亚群。人 t_H1和 t_H2细胞的细胞因子生成模式与小鼠相似，但 iL-2， iL-6， iL-10和 iL-13的产生不象小鼠那么严格地由单一亚群产生。其他几种细胞因子，包括 iL-3， tNF-α，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ gM-CSF）和趋化因子家族（ cK）则 t_H1和 t_H2细胞均可产生。有些 t细既产生Ⅰ型也产生Ⅱ型细胞因子，该亚群称为 t_HO细胞， t_HO分泌Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子的不同组合，又可分为 t_HO（分泌 iL-2， iL-4）； t_HOB（分泌 iL-2， iL-4和 iFN-γ）。而那些产生大量转换生长因子（ tGF-β）的 t细胞则被称为 t_H3细胞^[2，3]。

其它非 cD4⁺的 t细胞也可能存在细胞因子分泌谱不同而区分亚群，如 cD8⁺的 t细胞也可依据分泌 iFN-γ或 iL-4分为 tc1和 tc2。虽然 t_H1和 t_H2细胞是其相应Ⅰ、Ⅱ型细胞因子的主要来源，但许多其它免疫细胞和非免疫细胞也产生这些细胞因子，并参与相应的免疫应答^[3，4]。

T_H1和 t_H2细胞因子的功能效应

T_H1细胞的效应细胞因子 iFN-γ有两个主要功能：①激活巨噬细胞，增强其杀灭微生物的能力；②刺激产生与高亲和力的 fcγ受体和补体蛋白结合的 igG抗体（参与调理和吞噬颗粒微生物的抗体）。两种 t_H1细胞因子 iNF-β和 iFN-γ可聚集并激活炎性白细胞，所以 t_H1细胞的主要功能是诱发吞噬细胞介导的抗感染免疫。以其为主的免疫应答常与炎症和组织损伤有关，典型的如迟发型超敏反应（ dTH）。此外，某些 t_H1细胞有获得性的溶细胞能力；而 t_H1细胞因子，尤其是 iL-2和 iFN-γ能促进 cD8⁺的 t淋巴细胞分化为活化的细胞毒细胞。

T_H2细胞的代表性细胞因子是 iL-4和 iL-5， iL-4是 b细胞转化为产生 igE细胞的主要诱导因子，是 igE依赖的、肥大细胞介导反应起始的关键； iL-5激活嗜酸粒细胞。 t_H2细胞对 b淋巴细胞有极好的辅助作用，它刺激产生高水平的 igM抗体的非补体结合的 igG同种型（小鼠为 igG1，人类为 igG4）。值得注意的是， t_H2细胞因子具有抗炎症的作用。 iL-4和 iL-3能对抗 iFN-γ激活巨噬细胞的作用， iL-10能抑制大量巨噬细胞的应答，而 tCG-β（一些 t_H2细胞和许多其他类型细胞产生）具有抗分化和抑制白细胞活化的作用。 t_H2网络的激活抑制了急、慢性炎症，包括 dTH反应。表明 t_H2网络有一个重要的生理功能，它不仅是免疫应答的效应者，也是重要的调节者。 t_H2细胞在免疫应答中出现限制了伴随 t_H1介导的保护性免疫引起的病理损伤^[4]。

细胞因子与 t_H细胞的发生发展

T_H1和 t_H2都是从同样的前 t细胞发育而来， iL-12是诱导 t_H1细胞因子产生的主要因素。激活的巨噬细胞、树突细胞以及许多微生物产物，如内毒素、某些病毒成分，胞内菌（李斯特菌、分枝杆菌）以及原虫（弓型虫）刺激 iL-12的产生并诱导 t_H1为主的免疫应答。 iFN-γ也可促进 t_H1细胞的发展，是由于激活巨噬细胞增强 iL-12的分泌，另外还可维持功能性 iL-12受体在 cD4⁺细胞上的表达。 iFN-γ可能还具有较弱的、不依赖 iL-12的诱导 t_H1细胞的效应。

T_H2细胞从前 t细胞发展是由 iL-4诱导的， t细胞激活的初期就产生少量的 iL-4，并随着激活的 t细胞数量增加而增加。当 iL-4增加至一定的临界数量，就启动了 t_H2的分化。

总之， t_H亚群的发展受其细胞因子网络的调节。其一，每一种亚群产生的细胞因子作为自分泌的生长因子；其二，两个亚群产生的细胞因子交互调节，如 t_H1细胞产生的 iFN-γ扩大了 t_H1的发展，并且限制了 t_H2的增殖，而 t_H2细胞产生的 iL-10则阻碍 t_H1细胞的激活。这一细胞因子介导的自我放大和交互调节的网络使得 t细胞的应答沿着某一路径和方向进行^[3~5]。

对IFN-α治疗病毒性肝炎作用机制的新认识

IFN-α是临床治疗上应用得最为广泛的细胞因子，早期的研究认为 iFN-α是通过抗病毒蛋白而发挥其效应的，却长期忽略了 iFN-α作为一个免疫调节分子的作用。新近的研究表明 iFN-α是一个多功能的免疫调节细胞因子，对细胞因子网络有着复杂的效应^[6]。

IFN-α与细胞因子网络的相互作用 IFN-α刺激 t_H1细胞因子产生的同时减少 t_H2细胞因子产生。 iFN-α促使产生 iFN-γ的 cD4⁺T_H细胞增殖，并且拮抗 iL-4抑制 iFN-γ产生的效应。因此， iFN-α在免疫应答中使 t细胞的分化趋向 t_H1起了重要的作用。这一点对治疗病毒感染和以 t_H2应答为主的疾病尤为重要^[6]。

IFN-α的抗炎症效应慢性乙型和丙型肝炎的观察显示促炎性细胞因子是慢性炎症的关键， iL-1是典型的促炎症的细胞因子。在乙型肝炎病毒转染的 u937细胞系中 iL-1β上调 hBV的复制，因而认为 iL-1β可能是肝炎病毒的生长因子^[5]。已有研究发现 iFN-α能减少 iL-1和佛波醇肉豆蔻乙酸酯（ phorbol myristate acetate,PMA）诱导的 iL-1的合成。并增加循环 iL-1受体拮抗物（ iL-1Ra）的数量^[6]。

另一个典型的促炎症细胞因子是 iFN-α。 larrea等^[7]报告，他们观察的丙型肝炎病人血清 tNF水平均升高，且肝脏和单个核细胞 tNF mRNA也增加，经 iFN治疗后，所有的治疗反应者循环中已测不到 tNF，肝脏和单核细胞的 mRNA也下降到正常水平。因此， iFN-α对慢性乙型和丙型肝炎的抗病毒效应之一可能与干扰了 iL-1/IL-1 ra的合成 tNF的表达及产生有关。

IFN-α治疗对肝炎病人 t_H细胞因子的影响 Cacciarelli等^[8]对 iFN治疗慢性丙型肝炎病人血清中 t_H1和 t_H2细胞因子的变化的研究显示，治疗前病人血清中的 iL-2、 iFN-γ和 iL-4、 iL-10是增加的，尤其以 iL-4、 iL-10为甚。在为时24周的 iFN-α治疗过程中， iL-4、 iL-10呈现下降的趋势，在第24周时 iL-4的降低有统计学意义。且 iL-4和 iL-10的降低与 hCV rNA的下降是平行的，相反， t_H1细胞因子 iL-2、 iFN-γ仅发生微小变化。故认为在 hCV感染者 iFN-α降低病毒负荷的免疫调节功能是下调了 t_H2细胞及其细胞因子的产生。 kakumu等^[15，16]也发现慢性丙型肝炎和肝硬化病人在 iFN治疗前，血清 iL-10也升高，而在治疗期间 iL-10则下降，并与血清转氨酶下降平行。

IL-12在HBV清除过程中的重要作用

一些临床和动物实验结果表明， iL-12的产生和效应在 hBV清除过程中可能起着核心作用。 rossolTFFU^[9]首次研究了慢性 hBV感染血清中 iL-12和 iL-12p40的水平以及感染过程中的动力学变化。对接受 iFN治疗的33例病人的分析显示，治疗有反应者（10/33）在治疗前的血清 iL-12异二聚体水平显著高于治疗无反应者（23/33）； iL-12p40的水平则无差异。在治疗期间或治疗后的追踪期，治疗反应者血清 iL-12升高的水平都达到了治疗前的2.5；而无反应者只有1例达到治疗前的2.5倍。 kakumu等^[15]观察也显示了类似的结果。

Cavanaugh等^[10]最近对转基因<