中国普外基础与临床杂志1999年第6卷第6期

吴承堂黎沾良

关键词：外科 真菌感染

60年代以前，真菌血症仅见于严重烧伤及晚期恶性肿瘤患者。1968年Krause等^〔1〕发现给动物喂服白色念珠球菌后，血及尿培养可呈阳性，证实真菌能穿越组织造成感染。80年代以来，外科领域各种损伤机体防御机能的侵入性操作被广泛应用，日益突出的抗生素不合理应用，加上化疗、放疗及免疫抑制剂对人体免疫机能的损伤，外科真菌感染率不断上升，已成为当前危重患者主要致死因素之一。

1现状

外科真菌感染分为两大类^〔2〕，一是创面或创口浅部真菌感染，二是深部真菌感染，包括侵入性真菌感染，系统性真菌感染或全身播散性真菌感染。导致感染的常见菌种主要是条件致病真菌，包括念珠菌属、球拟酵母属、曲菌属、隐球菌属、毛霉菌科。在引起感染的菌株中，我国以念珠菌最为常见，其次为曲菌、孢子丝母菌和隐球菌等。临床研究表明，白色念珠菌已成为当今外科危重患者感染的致命病原体^〔3，4〕，真菌感染特别是威胁生命的深部真菌感染日趋受到重视，其发生率有逐年上升的趋势，在我国由真菌引起的感染占医院感染发生率的9.6%～11.8%^〔2〕，病死率为30%～80%^〔5〕。目前在发达国家，外科ICU病房内对真菌感染的防治已被置于与防治细菌感染同等重要的地位^〔6〕。

2真菌感染的高危因素与致病机理

2.1真菌感染的高危因素

多种因素可促进真菌的移位和播散而导致感染。常见危险因素^〔7〕有：年龄＞40岁、急性肾功能衰竭、Ⅱ、Ⅲ度烧伤、应用抗生素＞7天、同时使用3种以上的抗生素、败血症(革兰氏阴性细菌)、急性腹膜炎、腹腔脓肿、糖尿病、癌症、全肠外营养、多发伤、血糖＞11 mmol/L、重型颅脑外伤、使用类固醇激素等，此外，基础危重疾病(APACHEⅡ＞10分)、使用呼吸机＞48小时、营养不良、免疫功能低下、侵入性诊疗操作(穿刺、插管、机械呼吸等)、细胞毒化疗、放射治疗、器官移植后使用免疫抑制剂等，都有可能促发真菌感染。研究表明：同时罹患3种以上疾病者为高危患者，则真菌发生移位和播散的机会将大为增加^〔7〕。

2.2几种常见高危因素的致病机理

2.2.1广谱抗生素研究表明^〔6〕，人体肠道中固有的菌群可抑制念珠菌的生长，并阻止其对肠粘膜上皮的粘附。抗生素则导致肠道菌群失调，长期应用还会造成肝、肾和骨髓的功能损害，降低机体免疫力，促进念珠菌生长，有利于真菌的移位而导致感染。Samonis等^〔8〕的研究发现，使用肠道中浓聚或有抗厌氧菌活性的抗生素时，粪便中真菌检出率显著增加，当肠道中念珠菌数量增加到一定程度时，就可穿越肠粘膜屏障而发生移位^〔9〕。

2.2.2侵入性诊疗操作当采用中心静脉插管及各种侵入性穿刺检查和治疗时，会破坏皮肤或粘膜的机械屏障，从而为真菌的移位和播散打开方便之门，导管作为异物还容易导致真菌性败血症^〔10〕。

2.2.3全肠外营养(total parenteral nutrition, TPN)长期TPN必须经中心静脉插管进行营养，插管本身就增加了感染的机会。研究表明^〔11〕，TPN可使补体结合物减少、免疫球蛋白活性下降、巨噬细胞吞噬功能受抑、肠粘膜绒毛萎缩及肠道菌群微生态失调，使肠道中真菌得以过度生长并侵入血循环，极易发生播散性感染。

2.2.4免疫功能低下人体浅表和深部组织对真菌感染的抵抗主要依赖于细胞免疫功能，因此，健全的T淋巴细胞功能(抑制真菌移位和侵入)和吞噬功能(阻止深部真菌的侵入和播散)可防止真菌感染的发生。外科大手术、创伤、癌症、败血症、糖尿病、使用糖皮质激素及免疫抑制剂均不同程度损害宿主的免疫功能，诱发真菌感染。一旦白色念珠菌侵入机体而被单核细胞吞噬，其胞壁代谢产物甘露聚糖衍生的低聚糖可阻止淋巴细胞增殖和抑制细胞介导的免疫功能，更有利于真菌的播散^〔12〕。

2.2.5烧伤烧伤患者丧失了屏障功能，包括皮肤屏障的丧失和肠粘膜萎缩。临床研究证实^〔13〕，烧伤后CD^＋₃、CD^＋₄及CD^＋₈ t淋巴细胞总数下降，CD^＋₈/CD^＋₄比值倒置，IL-2活性及与受体结合亲和力下降，吞噬功能受抑。当全身抵抗力减退，细胞免疫功能不全，又不得不大量使用抗生素时，真菌可在Ⅱ度、Ⅲ度烧伤创面形成侵袭性感染灶，继而酿成播散性真菌感染。

3诊断

3.1临床表现

外科真菌感染大多缺乏特异性症状和体征，依靠临床表现很难进行诊断，应先考虑有无致病的可能，再结合临床分析，方有诊断价值。播散性念珠菌感染时，多有口腔粘膜真菌斑及特征性皮肤损害，少数有肌痛，30%以上患者会出现内眼炎，眼底可出现棉絮样变化^〔14〕。曲菌、念珠菌侵犯肺部时，常见高热、呼吸困难及干咳，可出现进展性肺、肝、肾功能不全。

3.2血、腹水培养

血培养证据可靠，但此类患者血培养阳性率不高，侵入性念珠菌感染时阳性率只有50%，结果表明，真菌侵入血循环，并不就提示播散性真菌感染，尚需结合临床进行综合分析。如与静脉导管有关，需拔管后24～48小时再抽血培养。目前认为，抽取动脉血离心后培养可显著提高血培养阳性率^〔15〕。外科手术时腹水或腹腔引流液真菌培养阳性只提示真菌移位，移位的真菌需在条件适宜下才会致病。

3.3痰、尿培养与镜检

单纯痰培养的白色念珠菌阳性意义不大，如镜检发现大量念珠菌的真假菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状，则具诊断意义。因尿道内有真菌寄居，故尿培养与镜检真菌阳性率较高，临床上尿检阳性时要结合临床资料加以考虑。另外，尿培养敏感性不高，Dyess等^〔16〕报告74例真菌血症患者，只有31例尿中培养出真菌。

3.4活体组织检查

疑为真菌感染时，应做活体组织检查，同时采集血、尿、便、痰及引流物进行真菌学检查。早期多为化脓性改变，晚期则多为肉芽肿性改变。组织中发现真菌可明确诊断。真菌在组织内一般表现为以下5种形态：孢子、菌丝、真假菌丝、颗粒和球囊或内孢囊。

3.5血清学诊断

真菌与细菌不同，大多没有免疫原性，也不引起抗体形成。但少数引起深部感染的真菌，其胞壁成分甘露聚糖及胞膜代谢产物阿拉伯糖可作为抗原产生相应抗体。进行抗原、抗体检测可明确有无真菌寄居及移位，但难以确认有无感染，若检测结果阴性，可排除真菌感染。

4治疗

等待确诊方开始治疗，往往为时已晚，因此，临床上一般在高度怀疑真菌感染时即开始治疗。一旦发生真菌感染，需要进行综合治疗，包括基础疾病的治疗，彻底的外科清创、引流，有效抗真菌药物的应用，拔除静脉插管等。

4.1抗真菌药物治疗

真菌细胞是一种与宿主细胞有相似结构和代谢过程的真核细胞生物，因此，抗真菌药物往往既能破坏真菌细胞，又会损伤宿主本身。目前临床抗真菌药物治疗方法包括预防性治疗、预期治疗和系统性治疗^〔7〕。常用的真菌药物如下^〔7，17〕。

4.1.1多烯类(两性霉素B、制霉菌素)是由链霉菌产生的一种亲脂性杀真菌剂，通过与真菌膜上的麦角固醇产生不可逆性结合，在胞膜上形成微孔，破坏胞膜的选择通透性和物质代谢，使胞膜溶解。两性霉素B对念珠菌较曲菌敏感，可作为隐球菌感染的首选药物。该药经胃肠吸收较少，可采用静脉、鞘内注射或膀胱注入。静脉输入时，先给予1 mg试验剂量于30分钟内输入，约20%的患者会出现过敏反应。治疗剂量为0.5 mg/(kg·d)，应用12～14天。其毒性反应大，常见发热、寒战、恶心呕吐，还能引起肝、肾功能障碍及低血钾、低血镁，偶有轻度贫血。低剂量、短疗程可减少毒副作用。两性霉素B因为具有很强的杀菌活性至今未被淘汰，仍是治疗危重患者播散性真菌感染的首选药物之一。制霉菌素因毒性大而不从静脉给药，主要作为外用剂用于治疗皮肤真菌感染、烧伤感染和真菌性口炎。制霉菌素在胃肠道内不被吸收，其主要作用是减少胃肠道内过度繁殖真菌的数量。

4.1.2氮唑类(酮康唑、咪康唑、氟康唑和伊曲康唑)氟康唑和酮康唑不仅抑制真菌胞膜的麦角固醇，还抑制细胞色素P450及过氧化酶，使菌内过氧化物大量积聚，最终导致死亡。氟康唑抗菌谱广，对念珠菌、曲菌，隐球菌均有效，口服或静脉给药后生物利用度大于90%，且不受制酸剂影响，具有组织浓度高和易透过血脑屏障的优点。成人0.2～0.4 g/d，口服或静脉给予。研究证实^〔17〕，氟康唑与两性霉素B及5-氟胞嘧啶三者疗效并无显著差异，但两性霉素B毒性大，5-氟胞嘧啶易耐药，因此氟康唑成为目前临床上预防性抗真菌治疗的良好用药。酮康唑有相当的肝毒性，疗效不如氟康唑，口服时需胃酸方能吸收，故应避免与制酸剂的药合用。