国外医学病毒学分册1999年第6卷第1期

（第四届国际HFRS及汉坦病毒会议，1998年3月5～7日，亚特兰大）

宋干 李德新 杭长寿 董关木编译

[摘要] 1998年3月5～7日第四届国际肾综合征出血热（HFRS）及汉坦病毒（Hantaviruses,HV）会议在美国亚特兰大召开，交流了1995年6月第三届会议后3年来在有关HV感染（HFRS及HPS）与HV研究方面的新进展，来自世界各国的250余名代表参加了会议，我国有7位专家应邀参加会议。此次会议由美国疾病控制和预防中心（CDC）负责组织，会议按内容分9个部分进行交流：临床、发现机理和免疫应答，实验诊断，生态学，流行病学，健康教育和预防，病毒/宿主遗传性分析，分子生物学和细胞相互作用，抗病毒药物和疫苗研制。我国学者通过大会报告或墙展介绍了我国在疫苗，流行病学（包括螨媒）、分子生物学等方面的研究进展和经验。本文从流行病学、汉坦病毒的遗传和分子生物学及汉坦病毒的致病性和免疫应答、抗病毒药物和疫苗三个方面介绍国外主要的研究新进展。

一、汉坦病毒感染的流行病学近况

1 HFRS

1.1 韩国，近年每年发病约1 000例，几乎全部集中在秋冬大高峰期（10～12月），少数见于小峰期，近年小峰期病例明显减少。1990年后部队中发病明显减少，与当年起开展疫苗接种有关。迄今在韩国已接种近700万剂量Ⅰ型疫苗。目前韩国HFRS的病死率为2.8%（70年代为16.6%～25.8%）。

1.2 俄罗斯：HFRS在该国自然疫源性疾病发病率中占首位。1930年开始发现，1978年定为法定报告疾病。1978～1996年共发生HFRS91603例（61/89行政区），其中欧洲部分88322例（46/60行政区），占96.4%，年平均发病率为4.1/10万人口；亚洲部分3281例（15/29行政区）占3.6%，年平均发病率为0.6/10万人口）。1997年前9个月农村发病率升高3.5倍，欧洲部分高发区升高5倍，1997年在Bashkortostan的流行中，血清学证实9430例（包括493例儿童），发病率达224.5/10万（其首都Ufa,503.8/10万）比1996年增高5.6倍，且重症多（占22%），病死率为0.35%。发病高峰在10～11月。其欧洲部分流行的是普马拉病毒（Puumala virus）引起的流行性肾病（NE），也存在少数汉城病毒引起的家鼠型出血热，在其亚洲远东地区，主要流行姬鼠型出血热，亦有家鼠型，流行季节在欧洲部分为夏秋季，亚洲部分为秋冬季。已从47种小型哺乳动物查到HV抗原；欧洲33种，远东18种，西伯利亚10种，另有13种鸟类，从8种鼠类及从病人和尸检标本分离到100余株HV，血清学和基因分型证明，至少有6种不同的型，包括：汉滩、汉城、普马拉、图拉、哈巴罗夫斯克（Khabarovsk）及Taimyr/Topografov，近年又发现有多布拉伐（Dobravna）病毒。

1.3 南斯拉夫：1952年发现首例HFRS病人，其后每年有散发，迄今已发现6000余例，1961年第一次在林区一军营中发生爆发，46个士兵患病，病死率2.1%。1967年第二次流行，有200多病人，病死率为2.5%，间断19年后，1986年在前南斯拉夫所有6个共和国2个省发生流行，血清学证实161例，病死率为6.8%，1989年再次大爆发，发现609例可疑病人，其中226例经血清学证实，1995年再次流行，发病500多例，血清学证实400余例，实际感染估计有3000人，同期检查鼠类血清抗体和鼠肺抗原，黄喉姬鼠46.5%阳性，林姬鼠19.3%阳性，黑母姬鼠5.6%阳性，欧洲棕背鼠57%阳性。在前南斯拉夫辖区的上述多次流行，比较集中在Bosnia, herqegovinia, Serbia及Croatia涉及目前的交战地区。可见HFRS在这个地区的流行逐年加剧，与战争所造成的破坏和贫困可能有关。在南斯拉夫及其它巴尔干国家，存在临床轻重不同的HFRS，由不同鼠种携带的不同型的HV传播引起，包括欧洲棕背鼠传播普马拉病毒引起的轻型HFRS（流行性肾病）；黄喉鼠和黑线姬鼠传播汉城型和多布拉伐型病毒引起的重型HFRS（家鼠型出血热）。值得注意的是，多布拉伐型病毒已在巴尔干国家以外的俄罗斯、奥地利、爱沙尼亚等欧洲国家发现，而多布拉伐病毒在黑线姬鼠中亦有携带，因而在黑线姬鼠及黄喉鼠分布地区均应注意检测，确定引起姬鼠型出血热的两型HV的存在情况，为有针对性的研究和防治依据。

1.4 其它国家/地区：（1）日本：1960～1970年在大阪发生119例城市型EHF，死2例，1970～1984年在21个单位发生实验动物型EHF126例，死1例。1985年后未再发生病人，但在国际港口城市褐家鼠中仍经常能检测到带病毒（SEOV）鼠。基因分析，从北海道分离的家鼠型病毒K₁株与日本株SR11株及B1株比与80～39株（韩国株）和R22株（中国株）更接近。从北海道的棕背鼠查见与PUUV相近病毒抗原和基因，表明有该型病毒存在。（2）台湾：据台北预防医学研究所Chiueh等报道，应用5个型HV（HTN，SFO，PUU，PHV，SNV）混合抗原ELISA法检查14种啮齿目和2种食虫目动物血清5855份，总抗体阳性率为8.6%最高为褐家鼠和黑家鼠，分别为22.7%（426/1875）及8.4%(50-597)。黑线姬鼠中未查见阳性鼠。对HV病毒血症鼠血，采用RT-PCR及Nested-PCR进一步证实家鼠中病毒携带现象。人群中HV抗体流行率为0.88%(32/3635)。港口工人和收垃圾者较高，为3.08%（47/1526），慢性肾衰及未明热症病人亦较高，分别为7.1%(4/51)和6.4%（5/78）。表明台湾为家鼠型EHF疫区，并可能存在轻型病人。（3）此外，在越南胡志明市检测92份正常人及58份家鼠血清HV抗体全为阴性，而在78份有出血热综合征病人血清（登革抗体阴性），26.9%抗体阳性，其中35.9%对HTNV抗原反应阳性；从泰国的板齿鼠分离出1株HTNV及2株SEOV。在印尼和斯里兰卡的血清学亦证明有家鼠型EHF存在。

2 HPS

2.1 北美：1993年首次发现HPS后，截至1998年3月美国28个州已确诊178例病人，加拿大3个省发生22例。在北美，HPS的病原主要是辛诺柏病毒（sin nombre virus,SNV），其啮齿类宿主为鹿鼠（Peromyscus maniculatus）。另有几种与SNV相近的病毒，亦为HPS的病原，包括纽约病毒（new york virus,NYV），由白足鼠携带，已知有2例病人与NYV有联系；黑港渠病毒（black creek canal virus,BCCV）,由刺毛棉鼠（sigmodon hispidus）携带，在路易斯安纳州发生的HPS与之有关；长沼病毒（bayou virus,BAYV），由米鼠（oryzomys palustris）携带，在德克萨斯州的HPS与之有关，此外，在北美还有多种新发现由田鼠携带的HV，包括Isla vista病毒（由M. californicus携带），EL Moro Canyon病毒（ELMCV），由西方收获鼠（reithrodontomys megalotis携带）Muleshoe病毒由棉鼠（sigmodon texensis）携带，它们对人的致病作用尚不够清楚。

2.2 中南美：迄今至少有179例确诊HPS病人发生在中南美5个国家：阿根廷105例，巴拉圭34例，智利29例，巴西6例，乌拉圭2例。阿根廷和智利的HPS由Andes病毒引起，在巴西由Juquitiba病毒引起，在巴拉圭由Leguna negra病毒引起。在中南美至少还有其它5种HV，其与HPS的关系尚不清楚，如秘鲁的Punchana病毒，委内瑞拉的Cano delgadito病毒，玻利维亚的Rio Mamore病毒等。在中南美的HV的宿主动物，Oligryzomys longicaudatus(长尾小米鼠)携带Andes病毒，Calomys laucha携带Leguna病毒及Leguna negra 病毒,刺毛鼠（neacomyss pinosus）携带Punchana病毒，墨西哥收获鼠（reithrodontomys mexicanus）携带Rio segando病毒，西方收获鼠携带EL Moro Canyon病毒，而Juquitiba病毒的宿主动物尚不清楚。第一起人-人传播的HPS发生在阿根廷西部，由Andes病毒引起。据CDC调查，开始的病例是一位医生，他曾护送一病人去医院。而新近发现有几名保健人员血清HV抗体阳性，无一有人一人传播的明确证据，在智利，1995年10月4日～1997年10月8日发生HPS21例，死13例（62%）。在Aysen省两个地区发生两起家庭小爆发：一起从7月25～日-9月5日先后发生5例HPS，死1例；另一起从8月23日～28日在一4口人的家庭，发病3人，据认为与当地很高的鼠密度有关（37～50%）。智利的HPS有6例小于17岁的儿童，其中至少3例有瘀斑（petechiae），而所有成年病人均有显微血尿及管型，此与北美HPS病人无肾损及出血表现不同（与BCC及BAY病毒有关的少数病人伴有肾损症状）。

从上述两种HV感染在世界上流行分布（中国的发病资料未列）可以看出，不同型HV各有其特有的主要（原始）储存宿主鼠种，而这些有关鼠种又各有其特有的地理分布，后者又决定了两种临床型HV感染的主要地理分布。美国、俄国和南斯拉夫均已查出有多种血清型的HV存在，而中国是发病占世界发病总数90%以上的的出血热大国，流行历史亦最长，迄今还只证实有两个血清型HV，事实上决不止此。没有将实际存在的致病和不致病的HV都查出、查清，表明我国与国际水平有很大差距。为此，建议把发现新的致病HV的任务提到重要日程上来，由国家提供主要经费，力求尽快解决，为在我国全面研究和解决HV感染提供条件。同时应尽快引进国外新的HV型的参考毒种，及推广应用国外最先进的病原学检测技术方法。

二、汉坦病毒的遗传和分子生物学

在至今尚未有HFRS报告的波兰发现存在Tula病毒，从动物的肺组织扩增了全长的S片段和G2糖蛋白的编码区，并测定了它们的核苷酸序列。同源性比较发现，波兰Tula病毒和其他Tula病毒的S片段的同源性为83.9%～85.2%，G2编码区的同源性为85.4%～86.6%，而核蛋白和G2的氨基酸序列的同源性大于96%。进化树分析发现这些Tula病毒和俄国中部的Tula病毒很接近，但还是有一定距离。乳小鼠和黑线姬鼠对这些图拉（Tula）病毒不敏感，但是刚断乳的沙鼠则较敏感。对斯洛伐克相距350公里的两个地方发现的Tula病毒进行了核苷酸序列测定，发现核蛋<