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免疫调节剂治疗结核病的进展

2022-07-29
来源:求医网
结核病是结核菌引起的传染性疾病,在其病程中,可引起T细胞介导的免疫应答,也有Ⅰ型超敏反应。结核病患者处于免疫紊乱状态,细胞免疫功能低下,而体液免疫功能增强,出现免疫功能严重失调,对抗结核药物的治疗反应迟纯,往往单纯抗结核药物化疗不易收到良好的疗效。因此对结核病患者除抗结核药物化疗外,辅以免疫调节剂可以及时调整机体的细胞免疫功能,提高治愈率,减少复发率。现就常用免疫调节剂治疗结核病的进展做一综述。

1 卡提素(PNS)

PNS是卡介苗的菌体热酚乙醇提取物,含BCG多糖核酸等10种免疫活性成份,具有提高细胞免疫功能及巨噬核酸功能,使T细胞功能恢复,提高H2O2的释放及自杀伤细胞的杀菌功能[1,2]。谭冬炎应用PNS1mg肌肉注射,每周2次,与异烟肼、利福平、链霉素并用作为短程化学治疗初活动性肺结核100例,与对照组单用H.R.S相比,痰菌阴转、病灶吸收及空洞闭合等均差异显著(P<0.01),而且治疗组IgG、IgA、IgM均明显降低,淋巴细胞转化率亦有提高。目前国内对复治活动性肺结核病人治疗失败者,采用全程佐使PNS方案继续治疗,另外死BCG具有活化巨噬细胞产生NO,达到杀灭结核菌的作用。临床辅助治疗结核病,在病灶吸收、空洞闭合及痰菌阴转方面也有一定的疗效。

2 母牛分支杆菌菌苗(M.vaccae)

M.vaccae作为结核病免疫治疗,其作用机理一是提高巨噬细胞产生NO、H2O2的水平杀灭结核菌,二是抑制变态反应。另外M.vaccae不但能提高机体免疫水平,而且可以在结核菌H37RV感染造成组织破坏的条件下,调整免疫反应,进而减少组织损伤。Stanford等[3]报道对多种药物耐药的结核病人使用M.vaccae治疗能明显提高病人的临床治愈率和痰菌阴转率。1次皮内注射M.vaccae0.1mg-0.5mg并联用抗结核药物化疗可使86.0%的原发耐药病人获得治愈,而22%患有肺慢性疾病和继发耐药病人在化疗的基础上只需皮下注射2-4次,2年以上未见复发。卢水华等[4]采用M.vaccae每3-4周深部肌肉注射1次0.1mg-0.5mg,共用6次,并联合抗结核药物治疗初治和难治性肺结核,可缩短初治肺结核化疗疗程,明显提高难治性肺结核痰菌阴转率(P<0.05),升高CD4+及CD4+/CD8+。M.vaccae是目前国内外公认的具有较大价值的结核病免疫治疗剂。

3 乌体林斯

Utlins是一个不致病的活的草分支杆菌,它进入人体后,T淋巴细胞受到刺激释放出多种淋巴因子,这些因子作用单核巨噬细胞,使之向病灶部聚集吞噬和杀伤病原菌,是增强机体免疫功能的强有力武器。适用于肺内外结核病的免疫治疗。作者初步选择复治、难治病例或慢性传染源及老年肺结核在抗结核药物化疗基础上辅以Utlins注射液深部肌肉注射或舌下给药,每周1次,每次0.172-17.2μg,共治疗8周,结果有促进病灶吸收、改善中毒症状、加速痰菌阴转之作用,疗效肯定,无明显副作用。

4 胸腺制剂

胸腺制剂是从动物胸腺中提取的一种混合性多肽,它能促进T细胞分化、增殖、活化,使之成为效应T细胞,从而增强人体细胞免疫功能,用于辅助治疗活动性肺结核可提高痰菌阴转率和改善临床症状。邢淑贤等[6]应用胸腺肽每日注射8-16mg与H.R治疗32例作对照。结果经3个月的治疗在中毒症状改善、痰菌阴转率及免疫功能的恢复均优于单纯化疗组(P<0.01-0.05)。张金福等[7]采用胸腺因子D加化疗药物治疗复治活性肺结核30例,经3个月治疗免疫功能的恢复显著优于单纯化疗组(P<0.01-0.05),痰菌阴转率也高于单纯化疗组。

5 胎盘转移因子

胎盘转移因子能提高T淋巴细胞CD4+及CD4+/CD8+值,使细胞免疫功能提高,从而增强机体协同化疗药对结核菌的清除和杀灭作用。赵和平等[8]。采用免疫调节剂胎盘转移因子联合化疗药物治疗48例老年肺结核病人,治疗后患者细胞免疫功能显著提高,与单纯化疗组相比痰菌阴转率,病灶吸收率、空洞闭合率以及复发率均有显著性差异(P<0.01-0.05)。证明胎盘转移因子在老年肺结核治疗中具有重要价值。因此对老年肺结核除抗结核药物化疗外,辅以免疫调节剂可以及时调整机体免疫功能,提高治愈率,减少复发率。

6 左旋咪唑(LMS)

LMS作为免疫调节剂治疗某些难治性疾病已被临床日益重视。Sing已在80年代初期用LMS联合化疗药物辅助治疗初治肺结核,3个月后胸部X线病灶显著吸收。国内王鉴等采用LMS每日150mg,每周连服三天,同时每日应用化疗药物治疗30例初、复治活性肺结核病人。经3个月治疗,病灶改善和空洞闭合优于单纯化疗组(P<0.05),痰菌阴转与单纯化疗明显差异。LMS用于结核病的免疫治疗主要是通过①激活免疫活性细胞②对T细胞有丝分裂原有促进作用,使淋巴细胞转化产生更多的活性物质;③长期给予LMS还可使IgA显著增加;④增强网状内皮系统的吞噬能力;⑤增加淋巴细胞内cAMP/cGMP值,从而增强免疫功能,故对结核病人治疗有利,但它对正常机体影响并不显著。

7 白细胞介素2(IL-2)

在结核病免疫治疗中,IL-2能促进结核抗原特异性T细胞克隆的增殖活化,促使T细胞分泌干扰素-γ(γ-IFN),活化NK细胞和巨噬细胞,从而协同地增加巨噬细胞杀灭结核菌的能力。而IL-2本身使巨噬细胞表面的IL-2受体得以表达,增加H2O2释放以及超氧阴离子的形成而调节巨噬细胞吞噬结核菌的能力,活化的NK细胞既可产生IFN,又可直接杀伤结核菌,从而达到辅助治愈结核病的目的。徐燃等[9]应用IL-2U肌注,每日一次,连续用30-60天,联合1-2种抗结核药物治疗8例难治性肺结核,经治疗全部病例于3-6月内临床症状缓解或消失,X线胸片结核症吸收,病灶缩小,2例空洞缩小趋于闭合,痰菌阴转,随访个月未见复发。

8 γ-IFN

结核病人的T细胞缺陷是造成分支杆菌易感的重要因素,宿主防御分支杆菌感染有赖于T细胞和单核细胞或巨噬细胞功能完整,而巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞对控制分支杆菌感染与细胞因子有关,特别是γ-IFN。γ-IFN可使巨噬细胞活化产生NO,从而抑制或杀灭分支杆菌。有资料证明γ-IFN能治疗非HIV免疫综合征的分支杆菌avium复合物感染的全身扩散[10]。Rany等[11]用γ-IFN雾化吸入治疗耐多药结核病人,每次用γ-IFN500μg,每周三次,连续使用4周,在4周结束时,4例病人痰菌阴转,另1例病人痰菌由(+++)变为(+),1个月后也阴转。两例病灶稳定或改善,3例见空洞缩小。而在使用γ-IFN前,5例病人均按药敏而设计最有效化疗方案治疗至少5个月,但病人对抗结核药物化疗反应不明显。Livin等[12]也观察到14例常规抗结核药物化疗无效的结核病人在加用γ-IFN后临床症状明显改善。Holland等[10]用γ-IFN25-50μg/m2皮下注射,每周2-3次作为辅助药物治疗难治性播散性分支杆菌感染50-100μg/m2,每周至少3次才能达到治疗效果。它的副作用有发热、寒颤、疲劳、头痛、但反应温和而少见[12]

9 山莨菪碱(654-2)

654-2佐治结核病其机理主要是通过增强机体免疫功能,改善微循环,降低毛细血管通透性,减少渗出,增加胸膜的血流量,加速胸腔积液的吸收;抑制磷酸二酯酶而且有明显的抗炎作用,而达辅佐治疗结核病之目的。李志成用654-230-60mg/d治疗复治活动性肺结核32例,疗程结束时与对照组相比,痰菌阴转率,病灶总吸收率,空洞改变及总有效率均有显著性差异,停药观察一年,无一例复发,而对照组复发率为9.1%。另外,胸腺腔内注射治疗结核性渗出性胸腺炎有效率为100.0%。且症状消失早,显著优于单纯抗结核药物化疗(P<0.01)。

10 结核菌素(OT)

OT刺激T与B细胞,提高细胞与体液免疫功能,是一种增强免疫功能的生物药剂,国内用OT联合化疗药物治疗干酪厚壁空洞、纤维干酪灶、结核球与胸腺肥厚的有效率为82.4%.国外报道,155例肺结核病人用OT加化疗药物治疗显著好转率为56.6%,好转率为42.8%,总有效率为99.4%;单纯化疗的145例中显著好转率为33.1%,好转率为57.9%,总有效率为91.0%。OT能提高疗效,加速空洞闭合,只是两组的病菌阴转无明显差异。

11 保尔佳(Polyerga ,PLG)

PLG是从动物脾脏中提取的活性肽类物质,有刺激免疫系统,促使IFN释放,增加T细胞活化并刺激细胞分裂抑制素增加,整体性地提高机体免疫力。辽宁省肿瘤医院杨友花单用PLG肌注60μg,隔日1次,同时口服片剂100mg,每日3次治疗1例腰椎结核,经3个月的治疗,明显好转,病人由卧床不起、疼痛难忍到疼痛消失,可正常生活。外周血T淋巴细胞亚群成份测定明显好转(P<0.05),提示免疫力增强。

12 肺活素(Pulmonary surfactant ,PS)

PS是肺细胞活性因子,可以促进肺巨噬细胞吞噬功能,促进IL-1、IL-2的产生,提高细胞免疫功能,有利于结核病的治愈和好转。刘柏宏等报道肺结核活动期血清中IL-2R升高,而单纯两个月的化疗并不能使其浓度下降至正常人水平(P<0.05),在化疗的基础上同时用