长期以来，松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官，自1958年Lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质，并命名为褪黑素(melatonin,MT)后，松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。40年来，有关松果腺的研究成指数增加。MT除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外^［1］，近年还发现，它与炎症免疫过程密切相关，参与神经-内分泌-免疫网络的调节作用，并且是炎症免疫的高位调节点之一^［2］。可以说，体内众多器官系统均受到这个内分泌器官的调节和影响。肾脏是机体内重要器官之一，具有排泄、调节和内分泌功能。临床上，各种原因所导致的肾损害极为常见。目前，常见肾损害之一的肾小球肾炎，其病因和发病机理尚未明了，亟待深入研究^［3］。晚近，有人注意到^［4～11］，MT与肾功能和肾脏疾病间具有较多的联系，我们从这方面的进展做一综述。

一、褪黑素与肾小球功能

Lang等^［4］于1981年首次提出了MT和肾脏的直接联系，他的实验结果表明大鼠肾组织内可能存在MT受体。随后，有作者报道^［5］，松果腺切除可诱导大鼠高血压，此时大鼠血浆MT水平降低，肾素水平增加，外源性补给MT则可逆转高血压，并使得血浆肾素水平下降；另外应用MT治疗原发性高血压患者，可降低患者血压^［6］。这些结果都表明了MT对血压具有调节作用。

MT和肾小球功能直接联系的实验是血浆MT水平变化可影响动物的肾小球滤过率(GFR)。有人发现，澳大利亚母羊GFR夏天比冬天高2～2.5倍，但巴基斯坦母羊的情形则与之相反。这些现象提示，季节和光照时间的差异可影响动物的GFR。众所周知，松果腺MT的分泌有明显的节律性，且受季节、光照时间等因素的影响。例如，一天之中，血浆MT水平昼低夜高，且午夜时有一峰值；一年之中，夏天光照时间长，血MT水平低，冬天光照时间短，故血浆MT水平高。为了证实血MT水平的变化和GFR之间的联系，日本学者Tsuda等^［7］进行了深入研究，得出了以下结果：(1)东京的母羊，夏天(6～8月)的GFR显著高于冬天，相应的母羊在夏天血MT水平明显低于冬天；(2)在20℃时，依光照时间不同将动物分为三组，即明暗之比为24h∶0h、12h∶12h和0h∶24h组，持续时间均为1周，结果0h∶24h组GFR显著低于其它两组，此组的血MT水平亦最高；(3)更进一步，给三组大鼠连续静脉输注MT(20μg/h，每天16小时,共7天)，在24h∶0h组，其GFR显著低于未输注组，但0h∶24h组，输注组与未输注组GFR相近。这些研究证实了血MT水平的变化在不同季节、光照周期时诱发GFR改变中起了重要作用，但血MT浓度增加引起GFR降低的机理目前尚不清楚。

二、褪黑素与肾小管功能

正常人夜间钠、钾、氯和尿酸的排泄量仅为白天的50%，而松果腺MT的分泌节律是夜间显著高于白天。以豚鼠为例^［12］，午夜时血清MT为72.05±8.61pmol/L(n=15)，中午时血清MT为50.34±5.64pmol/L(n=20)，故推测MT浓度的改变可能是影响尿产物节律改变的原因之一。进一步，Richardson等^［13］给叙利亚仓鼠皮下注射MT以观察其对水盐代谢的影响。结果发现，给药组仓鼠摄水量增加，尿钠、钾浓度降低，其时血浆抗利尿激素(ADH)较给药前下降99%，有趣的是垂体后叶ADH含量却显著增加。然亦有相反的报道，Karppanen等发现切除大鼠松果腺后，尽管大鼠摄水量和尿量增加，但尿钠、钾排泄量降低。这些相互矛盾的结果可能源于动物种类差异和(或)实验设计的不同。

肾脏和其它几种激素共同调节血液中多种离子的水平，其中肾小管的重吸收和分泌起主导作用。实验证实，MT可调节血液中阳离子的水平^［14］。持续光照(功能性松果腺切除)大鼠，可改变血钠水平，增加血钙、镁和锌水平；给予MT则降低血清镁、钙和锌水平，不改变血钾、氯水平。MT如何影响血清离子水平和肾小管功能，目前仍不清楚，可能的机理是：(1)MT直接作用于下丘脑视上核和室旁核，抑制ADH分泌和(或)合成；(2)肾组织中存在MT受体，再经一系列受体后效应发挥其生物学作用。

三、褪黑素与慢性肾功能衰竭

慢性肾功能衰竭(CRF)患者常表现各种内分泌紊乱和下丘脑-垂体轴功能抑制，如甲状腺功能异常、生长发育迟缓、性功能减退和胰岛素抵抗等。另外，终末期肾脏疾病患者多伴有睡眠障碍、智力减退、自杀倾向以及细胞免疫功能减弱。所有这些临床和生化改变，与MT平衡失调所引起的结果非常相似。事实上，已有实验结果证实了两者间的联系。南非医生Viljoen等^［9］检测了110例不同CRF患者明相(上午7∶00～8∶00)血浆MT水平，结果发现，接受内科保守治疗和血液净化治疗的所有CRF患者，其明相血浆MT水平明显增加，为正常人2倍以上，且与病人的内生肌酐清除率呈负相关。作者推测血浆MT水平增加主要是由于肾脏的清除功能减退，肾移植成功后，则MT水平下降；进一步研究CRF患者暗相的MT分泌节律发现，所有血透患者和大部分肾移植后患者其午夜时峰值缺如，可能的原因是夜间氮乙酰转移酶(NAT)活性降低，后者是松果腺内MT合成限速酶。但Vaziri等^{［10，11］}的结果则与Viljoen等的报道相抵触。他们研究了11个长期维持性血透患者明相血浆MT在血透前后的变化。结果表明，CRF患者在透析前(上午6∶00)和透析后(9∶00)其血清MT水平与正常人相比无显著性差异。为了深入研究CRF时MT的代谢异常，他们观察了促红细胞生成素(EPO)对慢性肾衰大鼠MT分泌节律的影响。结果发现，肾衰大鼠明相血清MT水平和暗相血清MT峰值水平及松果腺MT含量均明显降低，给予EPO治疗后，在贫血纠正的同时，可部分纠正上述指标。CFR时MT水平和节律异常的病理生理机制和此时MT补充的潜在价值尚需进一步研究。

四、褪黑素对肾损害的保护作用

迄今为止，有关MT保护肾损害的报道甚少，Daniels等^［15］研究MT是否能阻止四氯化碳诱导大鼠肝脂质过氧化损害时发现，给予大鼠腹腔内注射四氯化碳(5mg/kg)前30分钟和注射后60分钟，分别腹腔内给予MT(10mg)，结果同未注射组相比，肾组织内脂质过氧化水平明显降低，表明MT可能具有较强的清除自由基能力。事实上，MT的抗氧化作用、并作为一种新的自由基清除剂已经得到肯定^{［16～20］}。

特殊的微病毒持续感染可诱发动物高丙球蛋白血症，免疫复合物沉积于肾、肝、肺和血管壁，导致多脏器损害，称之为Aleutian disease(AD)。各种类型的水貂均易染此病，且患AD病的水貂死亡率甚高。给某些野生型和半野生型水貂预防性应用MT后，可使水貂的感染率降低；即使部分动物感染了AD，其肝、肾、肺损害程度亦明显减轻，感染后的死亡率下降^［8］。这一保护作用的机制目前尚不清楚，可能与MT的清除自由基、调节机体免疫功能等有关。

五、松果腺褪黑素影响肾脏机能机制的研究

1.肾组织内褪黑素受体：过去的数十年内，有关MT的研究多局限于功能水平；直到Vakkuri等成功地合成了2-碘褪黑素，继之合成碘标褪黑素(2-¹²⁵I Iodomelatonin)后，使得人们转而研究MT的作用部位^{［21～23］} 。碘标褪黑素与最初使用的氚标褪黑素(³H-melatonin)相比，具有比放射活性高、特异性强、敏感度高的优点，两者的比放射活性分别为2200和2220MBq/mmol，最低可检出MT结合位点数量分别为0.1fmol/mg蛋白和0.1pmol/mg蛋白。因此使用碘标MT后，相继在鸟类、哺乳类动物和人类的中枢神经系统如脑、垂体和视网膜等部位发现了MT结合位点。随后又在外周组织如免疫系统、生殖系统、肠道、血管等部位证实了它的存在^［24］。

前已述及，MT与肾脏的病理和生理过程密切相关。MT的中枢和外周结合位点的存在，使人们考虑到肾组织内可能存在MT结合位点。事实上，近年来，Song等^{［12，23，24］}先后在鸡、鸭、豚鼠等肾组织内发现了MT结合位点，且位点与配体的结合具有饱和性、时间依赖性、特异性和可逆性等特点。按最大位点结合数量的多少顺序排列为鸭、鸡和豚鼠。以鸭肾结合位点的研究为例，体外结合试验表明，碘标MT与鸭肾结合位点的结合可稳定2～3小时。结合后2小时，加入非标记MT可以使碘标MT与位点分离，分离速度与结合速度相同。饱和性研究证实，配体与位点结合的Kd值为44.6±4.4pmol/L，Bmax值为6.43±0.60fmol/mg蛋白。药理学试验表明，MT、2-碘褪黑素、6-氯褪黑素、6-羟基-5-羟色胺及氮乙酰-5-羟色胺均可抑制碘标MT与其位点的结合。这些特点符合受体的基本特性。有趣的是鸭和鸡肾MT结合位点的数量明相时显著高于暗相。这与一些文献报道的中枢MT结合位点的昼夜变化相一致，但与MT分泌的昼夜节律正好相反。这种受体数量的变化是由MT分泌波动引起抑或受组织细胞本身改变影响尚待进一步探讨。另外，与鸟类截然不同的是哺乳类动物豚鼠肾组织MT结合位点的数量无昼夜时相的变化。这一差异的原因可能是源于不同的种族和(或)不同的受体类型，亦需深入研究。

Song等^［12］研究豚鼠肾内碘标MT受体分布时发现，89.7%MT受体位于肾皮质，10.3%位于髓质，亦即肾内MT受体呈不均一性，皮质远远大于髓质，前者为后者8倍以上；肾组织MT受体分布的亚细胞水平研究显示：细胞核占59.3%、线粒体占22.3%、微粒体占18.3%、胞浆内则未发现MT受体。类似的发现亦见于兔和人胚胎肾组织^{［25，26］}。这种不均一分布的生理意义目前尚不清楚，Pang等认为一个可能的意义是影响肾素分泌，进而调节肾小球及肾小管功能。