Collagen Ⅲ glomerulopathy: two cases reportZhou Fude, Zou Wanzhong, Huang Zhaoxing, et al. Institute of Nephrology, The First Hospital of Beijing Medical University, Beijing 100034

ObjectiveTwo cases of collagen Ⅲ glomerulopathy are reported first time in China to recognize this kind of glomerulopathy. MethodsLight, electron microscopy, immunofluorescence and immunohistochemistry were performed in renal tissue from biopsy. ResultsBoth patients presented with nephrotic syndrome, anemia and hypertension, and one of them with mild impaired renal function. A family history of these two cases had not been found and the similar glomerulopathy such as nail-petella syndrome etc, had been excluded. Diagnostic renal biopsy by light microscopy showed a picture similar to atypical membranous nephropathy with irregular thickened GBM and without obvious cell proliferation. By electron microscopy, it was found that in laminal rara interna of GBM and mesangium there were abundant collagen fibers which were identified as collagen type Ⅲ by immunohistochemistry method. ConclusionBoth cases are diagnosed as collagen Ⅲ glomerulopathy by pathology. A brief review of the literature was made, including its clinical manifestations, pathologic features, diagnosis, treatment and pathogenesis.

Key wordsCollage Ⅲ glomerulopathy

胶原Ⅲ肾小球病(collagen Ⅲ glomerulopathy)是近年来发现的一种特殊的肾小球疾病，以Ⅲ型胶原纤维在肾小球内沉积为主要特点。由日本学者Arakawa首先于1979年报告［1］。近年来，陆续有来自世界各地的报道［1～8］，但在我国尚未见该特殊病例。我们报告我院今年收治的和来自温州医学院第一医院会诊的胶原Ⅲ肾小球病共二例，并对文献进行复习。

病历摘要

例一患者，男，57岁，病案号9303304，因浮肿两年，发现蛋白尿一年半、高血压一年于1997年2月27日入北京医科大学第一医院肾内科。患者于30年前患“急性黄疸性肝炎”，已治愈，无肾脏病家族史。查体：T 36.5℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 21.3/14 kPa，心肺腹正常，双下肢轻度可凹性浮肿。指甲和髌骨无异常。化验检查：Hb 100～109 g/L，白细胞及血小板计数均正常，ESR 51 mm/h。尿化验示尿蛋白，蛋白定量为5.60～6.75 g/d，无镜下血尿。血清白蛋白23.9～25.1 g/L。血脂：TG 2.51 mmol/L，Chol 4.77 mmol/L，Scr 150 μmol/L,Scr 57 ml/min，尿浓缩功能正常。HBsAg(-)，抗核抗体(ANA)及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性，血C3正常。蛋白电泳未见M带，尿本周蛋白阴性。

于1997年3月4日进行肾穿刺检查(病理号KB9743)。肾病理特点如下。(1)光镜：可见27个肾小球，其中4个小球节段性硬化伴球囊粘连，一个小球有纤维性新月体。其余肾小球毛细血管基底膜弥漫性不规则绒毛样增厚，节段性假双轨形成，系膜细胞和基质轻至中度增生(图1)。肾小管灶状萎缩，伴有蛋白管型。肾间质灶状纤维化。小动脉内膜轻度增厚。(2)免疫荧光：以兔抗人血清(DAKO公司)直接免疫荧光法显示IgG(+)、IgA(+++)、C3(-)、C1q(++)、纤维蛋白(-)，呈团块状及颗粒状沉积于肾小球系膜区及部分毛细血管壁。(3)电镜：可见肾小球毛细血管基底膜增厚，上皮细胞足突融合，基底膜内疏松层及系膜区可见大量粗大的平行排列成束的胶原纤维，呈杂乱分布，纤维直径约60～100nm(图2)，系膜区可见团块状电子致密物及胶原纤维。(4)免疫组化：第一抗体为兔抗人胶原Ⅲ(第四军医大学)，羊抗兔IgG作为二抗，以ABC法进行染色，显示胶原Ⅲ沿肾小球基底膜内侧及肾间质有强表达，系膜区弱表达(图3)。最后诊断：胶原Ⅲ肾小球病合并IgA肾病。

住院期间以洛汀新(10 mg/d)降血压治疗，血压平稳后，于1997年4月8日出院。

例二患者，35岁，病案号4778号，因发现蛋白尿9个月，高血压两个月，于1995年6月2日入温州医学院第一医院肾内科。患者既往体健，无肾脏病家族史。余未见异常。尿蛋白，无镜下血尿，蛋白定量为6.50 g/d。血清白蛋白29 g/L。血脂：TG 1.8 mmol/L，Chol 4.7 mmol/L。肝肾功能正常。

于1995年6月7日行肾穿刺检查(病理号275)。肾病理特点如下。(1)光镜检查：可见15个肾小球，其中两个小球球性硬化，其余肾小球毛细血管基底膜弥漫性不规则绒毛样增厚，节段性假双轨形成，系膜细胞和系膜基质轻度增生。肾小管灶状萎缩。肾间质灶状淋巴细胞和单核细胞浸润。小动脉内膜轻度增厚(图4)。(2)免疫荧光：以兔抗人IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4荧光抗体(DAKO公司)进行直接荧光检查，均为阴性。(3)电镜：肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜区增宽，上皮细胞足突融合，基底膜内疏松层及系膜区可见多数成束的杂乱分布的胶原纤维，偶见于上皮下(图5)。(4)免疫组化：以兔抗人胶原Ⅲ抗体(第四军医大学)作为第一抗体，羊抗兔IgG为第二抗体，以ABC方法进行免疫组化染色，显示胶原Ⅲ沿肾小球毛细血管基底膜内侧及肾间质中强表达，系膜区弱表达。最后诊断：胶原Ⅲ肾小球病。

住院期间给以常规全程强的松及环磷酰胺治疗，疗效不佳，出院。

讨论

1979年，日本学者Arakawa等首先报道2例胶原纤维在肾小球沉积而没有骨和指甲病变的患者［1］，但是，他们没有证实在肾小球沉积的胶原纤维属于哪一型。1990年，Ikeda等用免疫组化方法证实在此病肾小球沉积的胶原纤维为Ⅲ型胶原［2］，故而命名为胶原纤维性肾小球病(collagenofibrotic glomerulopathy)［3，7］和胶原Ⅲ肾小球病［1，4，6］。迄今为止，日本、法国、美国、意大利、澳大利亚都有关于本病的报道，总共报告26例［1～8］。我们在国内首次报道二例。

一、临床表现儿童和成人都可发病，发病年龄最小者3个月［4］，最大者为73岁［1］，以成年人为主，男性多于女性。临床主要表现为大量蛋白尿和(或)肾病综合征，约半数以上患者有高血压，部分患者可合并镜下血尿和正细胞正色素性贫血，逐渐缓慢地出现肾功能不全［1～8］。曾有报道本病可合并溶血性尿毒症综合征［4］。本文二例均表现肾病综合征、贫血与高血压，与文献报道相似。

二、病理表现［1～8］病变主要在肾小球，光镜表现肾小球毛细血管基底膜弥漫不规则增厚，有时伴有假双轨征形成，系膜细胞和系膜基质轻度增生，毛细血管腔狭窄。增厚的基底膜呈紊乱的绒毛样，无典型的钉突形成，也无嗜复红蛋白沉积。免疫病理检查多数不见免疫球蛋白和补体沉积。电镜检查及胶原纤维类型的鉴定是本病确诊的关键方法。透射电镜下可见成束而排列紊乱的胶原纤维(直径60～100nm)与排列有序的正常的肾间质内的胶原纤维不同，分布于肾小球毛细血管基底膜的内疏松层及系膜区。通过特异性胶原纤维抗体的鉴别，证实它们为肾小球内不应出现的Ⅲ型胶原。

三、诊断依据本病的发病年龄及临床表现均无特异性。肾活检病理检查是诊断本病的唯一手段，其中光镜检查及免疫病理检查以肾小球毛细血管基底膜增厚为主，增厚的基底膜用PASM染色呈不规则的绒毛状，因该法只显示胶原Ⅳ，增生的胶原Ⅲ则呈空白，故呈松散的绒毛状，Masson染色不能发现嗜复红蛋白，与特发性及继发性膜性肾病不同，可作为本病的光镜检查的特征性表现。透射电镜下发现肾小球基底膜内疏松层及系膜区大量排列紊乱的成束的胶原纤维，并用特异性抗体证实为Ⅲ型胶原，更是本病强有力的诊断依据。本文二例均经电镜检查和免疫组化检查最后确诊。另有报道，血清胶原Ⅲ前体水平升高对本病的诊断有一定意义［3，7］。

四、鉴别诊断本病为非免疫介导的肾小球疾病。本病最突出的具有诊断意义的病理特点是电镜下肾小球内胶原纤维沉积，与之有类似的肾小球病有指甲髌骨综合征、纤维样肾小球病及纤连蛋白肾小球病等。指甲髌骨综合征(nail-patella syndrome,NPS)是常染色体显性遗传病，儿童期发病，而且多数伴有指甲和髌骨及其他骨发育不良，这些均与本病不同；虽然NPS与本病均以胶原纤维沉积于肾小球为主要特点，但NPS的胶原纤维主要沉积于肾小球毛细血管基底膜内，特别是基底膜致密层中，而本病则沉积于内疏松层和系膜区；NPS中的胶原以Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型混合存在，而本病以Ⅲ型胶原为主。因此，二者不难鉴别［1，2，4，7，8，9］。纤维样肾小球病(fibrillary glomerulopathy,FGP)是近年来报道的一类肾小球病，虽然可表现为多种病变类型，但以肾小球内非刚果红染色的微细纤维沉积为特点，与本病的主要区别在于FGP常为免疫介导的多种病理形态的肾小球病，以膜型、膜增生型及系膜增生型为主，不似本病的病理