慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）早期，就可发生肾性骨病、继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）。一般认为1，25（OH）₂D₃（calcitriol）缺乏和高磷血症是SHPT的主要原因，事实上GFR 60～80ml／min的患者口服大剂量含磷制剂将导致低磷血症而不是高磷血症，说明磷的排泄高于正常，而此时甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平已经升高；随着肾功能恶化，GFR接近20ml／min时才逐渐发生高磷血症。故CRF早期PTH水平升高的主要原因是1，25（OH）₂D₃水平低下，接近终末期肾衰时，高磷血症将成为加重SHPT的重要因素^［1］。本文就慢性肾功能衰竭SHPT的发病机制和治疗现状作一简述。

1SHPT 发病机制的研究进展

1．1维生素D₃受体密度和结合力降低体外研究发现1，25（OH）₂D₃能直接抑制甲状旁腺细胞PTH-mRNA转录；1，25（OH）₂D₃水平低下使PTH-mRNA水平升高，PTH合成增加。1，25（OH）₂D₃通过胞浆受体复合物发挥作用，人类维生素D受体(VDR)为427个氨基酸组成的多肽，25～112氨基酸残基是DNA结合区，200～400氨基酸残基是配体结合区^［2］。

VDR属于核受体超家族，该家族还包括类固醇激素、甲状腺素和维甲酸受体。VDR的DNA结合区具备核受体特征的超级结构，有两个含锌的指状突起部位，介导VDR与维生素D反应性基因（vitamin D responsive genes）DNA 5端的调节促进区(即维生素D反应区，vitamin D responsive element，VDRE)的结合，维生素D-VDR复合体与这个片段结合后，使VDR特异性前体DNA转录为mRNA。尿毒症时VDR的密度和结合力均降低，提高1，25（OH）₂D₃水平能使VDR上调，反之则使之下调。

VDR数量和功能降低使1，25（OH）₂D₃对甲状旁腺抑制作用减低。服用1，25（OH）₂D₃后，VDR-mRNA转录增加并使VDR半衰期延长，上调小肠和甲状旁腺细胞上VDR数量^［3］。近来有研究资料表明，高钙饮食本身即可上调VDR，低钙饮食和低钙血症则使之下调。此外，维生素D缺乏性大鼠饲以高钙饮食能避免甲状旁腺细胞上VDR减少，从而预防SHPT的发生，提示1，25（OH）₂D₃上调VDR的作用是通过提高血钙水平而介导^［4］。1，25（OH）₂D₃和血钙水平同步升高使VDR浓度增高的作用更显著，故在应用1，25（OH）₂D₃同时给予足够钙剂，VDR升高更快，透析患者合理使用1，25（OH）₂D₃，并使血钙维持在理想水平是治疗成功的关键。

1．21，25（OH）₂D₃抵抗研究发现，血钙、磷和1，25（OH）₂D₃水平均正常的患者同样有发生SHPT的可能，轻度肾功能不全大鼠尽管VDR正常，仍有SHPT的生化异常和组织学改变，说明此时机体对生理水平1，25（OH）₂D₃已有抵抗作用，PTH水平业已升高。同样，1，25（OH）₂D₃水平正常不足以抑制透析患者发生SHPT，还必需间歇性静脉注射1，25（OH）₂D₃，使之在短时间内达到超生理浓度，与VDR的结合力更强，更有效地抑制PTH分泌。Hsu等发现，尿毒症患者的超滤液有减少小肠VDR与DNA的作用，提示尿毒症时不仅干扰1，25（OH）₂D₃的合成和清除，还能影响VDR的合成、细胞核对1，25（OH）₂D₃-VDR复合体的摄取及其与VDRE的结合^［5］。

此外，SHPT的特点为甲状旁腺细胞增生，而且多表现为结节性增生。结节性增生与弥漫增生相比，VDR密度更低，对1，25（OH）₂D₃的反应性可能更差。有研究认为基因突变导致了结节性增生，部分尿毒症患者染色体上抑癌基因失活，使单克隆甲状旁腺细胞自主性增生形成结节。HPT严重程度也是影响1，25（OH）₂D₃疗效的一个原因。有研究认为，对1，25（OH）₂D₃抵抗者，腺体通常较大，故腺体越大，发生1，25（OH）₂D₃抵抗的概率也越高。

1．3钙传感器受体基因突变最近Brown等^［6］从甲状旁腺和肾脏细胞上克隆出钙传感器受体（calciumsensorreceptor，CaR）。该受体是一种分布于细胞膜的蛋白质，不仅能结合钙离子，还能与其它二价、三价和多价阳离子结合。钙离子通过CaR发挥作用：在甲状旁腺内与G蛋白偶联的CaR感受到钙离子浓度降低，导致预先合成的PTH分泌释放；细胞外钙离子水平增高则激活CaR，抑制PTH的分泌。CaR不仅介导了钙离子抑制PTH分泌，可能还影响PTH基因表达和甲状旁腺细胞增生^［7］。

对起源于CaR基因突变遗传性疾病的认识，更加深了对CaR了解。家族性低钙尿高钙血症、新生儿重症甲旁亢和常染色体显性遗传性甲旁亢均与CaR异常有关，在散发性甲状旁腺腺瘤或SHPT患者中也发现了CaR基因突变现象。但研究发现，CaR拮抗剂（calcimimetics）可抑制CRF动物甲状旁腺细胞增生^［8］。由于CRF发生SHPT与细胞外钙浓度的感受异常有关，有作者认为CaR变异在SHPT早期就起作用。研究发现，原发性甲状旁腺腺瘤和SHPT的尿毒症患者，CaR在mRNA和蛋白质水平表达均下降，结节性增生的腺体处CaR-mRNA表达，比邻近的非结节性增生处降低更为明显。但各项研究的结果并非完全吻合。CaR拮抗剂的问世可能是SHPT治疗的重要进展。初步研究表明，calcimimetic类制剂能有效降低原发和继发性甲旁亢的PTH水平，但作用是一过性的^［9］。

2SHPT 的临床表现

由于早期采取预防和治疗SHPT的措施，使近30年来SHPT的临床表现发生了显著变化，以往常见的骨痛、肌痛、肌无力、瘙痒、骨骼外钙化、自发性肌键撕裂、钙化防御和骨骼变形等现象已非常罕见，仅见于持续、严重高磷血症和(或)1，25（OH）₂D₃缺乏者，PTH升高十分显著，并伴有生化异常。高磷血症和钙化防御是临床上亟待解决的两大难题。

2．1高磷血症

高磷血症是透析患者十分常见且严重的并发症，发生率50%以上。Block等^［10］根据血磷水平把透析患者分为五组，发现患者血磷越高，死亡率也越高，＞2.1mmol／L组死亡率已明显升高（P＝0.03），＞2.6mmol／L组死亡率更高（P＜0.0001）；而高钙血症却不影响死亡率，显然其临床意义不同于高磷血症（图1，2）。

图1不同血磷水平患者的死亡相对风险（n＝6407例）

图2不同血钙水平患者的死亡相对风险（n＝2669）

CRF时实施低磷饮食不影响离子钙和1，25（OH）₂D₃水平，但能降低PTH水平，改善SHPT，说明低磷能减少PTH分泌。体内和体外研究都证实，高磷可直接刺激PTH分泌和甲状旁腺细胞增生，大鼠饲以低磷饮食，PTH在mRNA转录后的水平降低，高磷和低磷饮食分别增加和降低甲状旁腺细胞的增生。早期CRF大鼠限磷能减少PTH-mRNA的表达，而肾功能正常大鼠饲以高磷饮食，尽管血钙、1，25（OH）₂D₃和VDR均正常，但甲状旁腺细胞肥大，PTH-mRNA表达增加。在体外培养的甲状旁腺细胞培养基中加入磷使PTH分泌增加，可能发生于转录后水平；而低磷时甲状旁腺细胞基质蛋白与PTH-mRNA 3’端的非转录区结合力减低，使mRNA稳定性下降。高磷血症能加重SHPT，并导致甲状旁腺对1，25（OH）₂D₃作用发生抵抗，降低1，25（OH）₂D₃疗效。

2．1．1病因高磷血症的原因是多方面的（图3）。饮食摄磷过多是最常见的原因，降低血磷必需控制磷摄入量。此外还需要使用磷结合剂，包括大剂量碳酸钙和醋酸钙等，但可能导致高钙血症。透析不充分也是高磷血症的主要原因，研究证实每周夜间血液透析（NHD）与传统血液透析(CHD)相比，磷清除更充分，治疗6个月后，两组血磷分别为1.29mmol／L和2.10mmol／L，且NHD组磷摄入增加50％，无一例服用磷结合剂^［11］。另外，有极少数严重SHPT患者，破骨细胞骨质吸收增加，骨钙和骨磷向外释放，加重了高磷血症。

图3影响血磷水平的因素

2．1．2临床意义持续高磷血症可产生严重后果。首先，高磷血症使钙磷乘积升高可导致软组织钙化，同时直接作用于甲状旁腺，刺激PTH合成，促进甲状旁腺细胞增生，从而加重SHPT。严重SHPT的透析患者，血磷越高，PTH水平也越高，PTH-钙的乙状曲线向右移，高磷血症得到控制之后，PTH水平下降，曲线再度左移，血磷越低，PTH水平也越低。此外，高磷血症还可导致1，25（OH）₂D₃抵抗。血磷超过2.26～2.42mmol／L时，不管是口服还