1病例报告

1．1【病例1】男性患者，30岁，因肾移植术后1个月，肾功能延迟恢复，于1999-02-23入院。缘于1990年2月无诱因出现双下肢浮肿，尿检蛋白3＋，隐血＋，未予正规治疗，1996年4月发现血压升高达20／12 kPa（150／90 mmHg），复查血清肌酐（SCr）176μmol／L。在我院行肾活检确诊为IgA肾炎（组织学类型符合局灶性节段性肾小球硬化），给予降压、纠正酸中毒、保肾等综合治疗。1998年9月疲劳后头昏、恶心加重伴呕吐，尿量减少，SCr升至800μmol／L以上，诊断为慢性肾功能不全，尿毒症期，行血液透析治疗。于1999年1月22日在连续硬膜外麻醉下行同种异体肾移植术。术后予环孢霉素A（CsA）8mg／kg，强的松80mg／d（1个月内减量至20mg／d）及双倍剂量雷公藤多甙三联免疫抑制治疗。患者病情稳定，无发热，血压波动在16～18.7／8～10.7kPa（120～140／60～80mmHg），尿量维持在2500～3000ml／24h，移植肾区无疼痛。但SCr始终波动在216 μmol／L左右，1999-02-25在B超引导下行抽吸式经皮移植肾活检术。

过去史，个人史，家庭史无特殊。

体格检查：体温36.6℃，脉搏78次／min，呼吸18次／min，血压17.3／10.7 kPa（130／80 mmHg）。重度贫血貌，无颜面浮肿，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，未触及浅表淋巴结，双手轻度颤抖。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性音，心率78次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，右下腹一长约12cm的弧形手术瘢痕，愈合良好。移植肾区无肿胀，无压痛，腹水征阴性，双下肢无浮肿，病理反射未引出。

1．1．1实验室检查

尿检：尿蛋白阴性，尿沉渣阴性，尿免疫化学检查阴性。

血清学检查：Hb 65g／L，WBC 7.4×10⁹／L，N 0.55，L 0.43，A／G 36.6／18.5g／L，谷丙酶32 U／L，谷草酶16 U／L，碱性磷酸酶55 U／L，BUN 21.1mmol／L，SCr214μmol／L，Ua 665μmol／L，CH／TG5.4／1.3 mmol／L，电解质正常。外周血CD4^＋细胞1.409×10⁹／L，CD8^＋细胞0.745×10⁹／L，血CsA谷值浓度617.19μg／L（正常值＜400 μg／L）

移植肾B超：105mm×49mm×48mm，彩色多谱勒超声：肾血流阻力指数增高。

1．1．2肾活检结果

光镜：镜下1条皮质，1条皮髓交界组织，26个肾小球。肾小球体积偏大，细胞数90±／球，为肾之固有细胞，偶见节段周边袢系膜区增宽，内有2～3个系膜细胞，袢开放欠好，皱缩状，囊壁节段轻度增厚。PASM-Masson染色未见异常。肾小管无“小管炎”，灶性近端小管等立方空泡(插页图1)及细小空泡变性，间质水肿，管周毛细血管较多红细胞(插页图2)。血管未见明确异常。

图1．急性环孢霉素中毒。近端肾小管上皮细胞等立方的空泡变性(Masson三色,×400)

图2．急性环孢霉素中毒。管周毛细血管较多红细胞(Masson三色,×200)

电镜：电镜下未见肾小球。肾小管变化不一致，一些近曲小管上皮细胞胞浆内见大量巨大线粒体，其邻近小管则未见此改变。线粒体呈椭圆形或雪茄形，膜完整，嵴模糊。小管腔中亦见崩落的线粒体及微绒毛，小管基膜完整。管周毛细血管内大量细胞成分(红细胞、淋巴细胞、浆细胞)。

免疫荧光检查：IgM＋，局灶节段分布于系膜区与血管袢。

肾组织细胞学：间质CD4^＋细胞16个／mm²，CD8^＋细胞24个／mm²，RT值0.67，IL-2R 4个／mm²，HLA-DR表达正常。

根据组织学改变特点：①肾小球轻度缺血状；②肾小管等立方及细小空泡变性；③管周毛细血管聚集。电镜巨大线粒体等改变。结合临床提示CsA肾毒性可能。

肾活检后将CsA逐渐减量，术后2个月CsA减至5.4mg／kg，SCr降至137～147μmol／L，复查血CsA谷值浓度为488.95μg／L。

1．2【病例2】男性患者，50岁，肾移植术后10个月，于1999年12月入院行常规肾活检。缘于1996年4月体检时发现血压升高达21.3／12.7kPa（160／95mmHg），尿检异常，蛋白2+，隐血+，未予治疗。1998年11月因恶心，纳差，口中有尿味，双肾B超示双肾萎缩（具体大小不详），结构不清，SCr升高达1000μmol／L，诊断为慢性肾衰尿毒症期，予血液透析治疗。1999-02-09在连续硬膜外麻醉下行同种异体肾移植术，术中顺利。术后予CsA8mg／kg，强的松80 mg／d（1月内减至20mg／d），霉酚酸酯（MMF）2.0 g／d及单倍剂量雷公藤多甙联合治疗。术后11天SCr降至正常，无发热，血压持续波动在14～16／10～10.7kPa（105～120／75～80 mmHg），尿量维持在2400～3700ml／24h，移植肾区无疼痛。肾移植术后10个月在B超引导下常规行抽吸式经皮移植肾活检术。

体格检查：体温36.8℃，脉搏80次／min，呼吸18次／min，血压16.6／10.7 kPa（125／80 mmHg）。轻度贫血貌，无颜面浮肿，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，未触及浅表淋巴结。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性音，心率80次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，右下腹一14cm弧形手术瘢痕，Ⅰ期愈合。移植肾区无肿胀，无压痛，腹水征阴性。双下肢无浮肿，病理反射未引出。

过去史、个人史、家庭史无特殊。

1．2．1实验室检查

尿检：尿蛋白阴性，尿沉渣阴性，尿免疫化学检查阴性。

血清学检查：Hb 104 g／L，WBC 11.3×10⁹／L，N 0.74，L 0.14，A／G 39.3／19.4 g／L，谷丙酶13U／L，谷草酶17U／L，碱性磷酸酶62 U／L，BUN 9.9mmol／L，SCr 121μmol／L，Ua288μmol／L，CH／TG 4.6／1.69mmol／L，电解质正常。外周血CD4^＋细胞1.169×10⁹／L，CD8^＋细胞0.244×10⁹／L。血CsA谷值浓度713.46 μg／L。（正常＜400μg／L）。

移植肾B超：103mm×58mm×54mm，彩色多谱勒超声：血流正常。

1．2．2肾活检结果

光镜：镜下一小条皮质组织，11个肾小球，5条间质血管，无皮髓交界组织。肾小球细胞数100±／球，为肾之固有细胞，周边袢节段系膜区增宽，可见2～3个系膜细胞，袢开放尚好，包囊壁轻度增厚。PASM-Masson染色阴性。小管-间质病变轻度，无“小管炎”，小管上皮细胞亦未见空泡变性，间质血管入球小动脉透明变性(插页图3)。温习本例供肾切片，血管无透明变性(供肾者年龄22岁，男性)。

图3．急性环孢霉素中毒。人球小动脉壁上见透明沉积物(HE,×400)

免疫荧光检查：阴性。

肾组织细胞学：间质CD4^＋细胞204个／mm²，CD8^＋细胞144个／mm²，RT值1.42，IL-2R 28个／mm²，HLA－DR 皮质肾小管32％表达，其中阳性18％，弱阳性14％。

肾活检后将CsA逐渐减量，术后3个月CsA减至5.5mg／kg，复查血CsA谷值浓度362.6μg／L，SCr一直维持在正常范围。

2讨论

环孢霉素是由一种不完全真菌属-TolypocladiuminflatumGams在生长过程中产生的多肽混合物。将这种多肽混合物进一步纯化，即可分离出免疫抑制作用最强的一种肽—环孢霉素A（cyclosporinA，CsA），CsA的分子结构为环形十一肽，分子量1202。1978年CsA开始用于肾移植及骨髓移植临床，使移植患者的预后有了极大改观，移植肾一年成活率增加了10％～20％，尤其是高龄及高危患者受益尤其明显。

然而CsA也存在许多副作用，诸如毛发增生、震颤、高尿酸、高钾血症等，其肾毒性作用已成为CsA治疗中最重要的并发症。

2．1CsA肾毒性的分类目前常用的CsA肾毒性分类，为Thiel和Mihatsch根据发病机制所制定的一种新的分类方法（附图）。一般认为CsA的肾毒性与剂量相关，但部分患者的个体敏感性极高，或存在一些危险因素，因此即使剂量很低时，同样可出现CsA的肾毒性作用。

有作者将CsA的肾毒性分为三类，它们分别是急性CsA肾毒性，慢性CsA肾毒性和CsA相关的微血管病（表1）。我们觉得将CsA引起的肾脏病变分为肾小球病变、小管-间质性病变及微血管