随着配型技术的不断发展及新型免疫抑制剂应用于临床，早期急性排斥发生率明显下降，移植肾短期存活率得到显著提高。但是，慢性排斥反应仍然是移植肾功能减退和最终移植肾丧失最主要的原因^［1］。本文就移植肾慢性排斥反应的临床和病理诊断、免疫和非免疫性因素方面的最新研究进展作一综述。旨在深入研究慢性排斥反应的原因，提供有效的防治措施。

1慢性排斥的临床和病理研究

慢性排斥的发病机制尚不十分清楚，通常发生在肾移植3个月后，肾功能呈缓慢减退，血肌酐（SCr）进行性升高。在排除其它原因引起的肾功能异常，最终通过肾活检才能明确诊断^［1］。临床上以SCr倒数与时间的斜率变化确定慢性排斥的进展。肾功能进行性减退通常与高血压和蛋白尿有关。大约有90%的慢性排斥患者表现为不同程度的高血压或需要抗高血压药物治疗。肾活检是诊断慢性排斥最可靠的方法。慢性排斥的组织学改变包括间质纤维化、小管萎缩、肾小球和血管损伤，包括新发的动脉纤维样内膜增厚。光镜所见慢性排斥的组织学改变并没有特征性标志。特别是环孢素A（CsA）肾中毒常常与慢性排斥难以区分，仅表现为无特异性的间质细胞浸润，实际上在大部分肾功能良好的供肾也可以表现为肾间质细胞浸润。只有当间质重度纤维化与其相关的小管萎缩同时并存，则与肾功能损害有关。纤维样内膜增厚高度提示慢性排斥。但是，必须确认这种改变是新发的，因为供肾移植前也可能存在这种改变。慢性移植肾肾病是慢性排斥的一部分，约25%的肾移植患者在移植10年内发生移植肾肾病。动脉内膜增厚、管腔狭窄、中膜萎缩、致密弹力层分层和断裂是慢性排斥所特有的，而CsA肾中毒或高血压血管病变并没有这些特征。当然，这些特有的改变仅见于60%的移植肾功能衰竭的病例，而且活检标本只有通过电镜检查才能确定。另外，慢性排斥缺乏明显的特异性损伤标志。由于活检标本误差，或缺乏重复肾活检的资料，使慢性排斥的病理诊断更为复杂。供肾移植前存在组织学损伤和CsA或FK506肾中毒与慢性排斥难以区别，使慢性排斥诊断的难度更大。

由于慢性排斥组织病理学诊断本身具有一定的局限性，因此强调肾活检必须达到下列几个方面的要求^［2］，其目的是尽量减少诊断慢性排斥的难度：①供肾活检：强调在植肾时或移植1小时内获取活检标本。供体选择条件趋于放宽，也许供肾在移植前就已经遭受一定程度的肾脏损伤，移植前肾活检标本可作为后来组织学研究和比较的重要依据。例如，通过PAS染色检测动脉透明样改变，这是最近检测CsA肾中毒最好的方法。但是，假如肾移植前没有获取供肾标本作对照就不能直接评估肾移植后动脉透明样改变的程度，而且在CsA肾中毒和排斥之间难以区分。同样，在作出慢性排斥诊断之前必须明确纤维样内膜增厚是否新发的。由于这些病理改变也可能在供肾移植前就已经存在，肾移植时作供肾病理学评估，对将来动态观察移植肾活检病理变化及病理诊断至关重要。②减少标本误差的发生率：必须保证标本中含有足够的皮质，要求有二根含有不同部位皮质或一根含有二个不同部位皮质的标本。③增加肾动脉和肾小球病变检出的可能性：标本中至少含有10个肾小球和两个动脉横断面。④Banff分类方案：1991年Banff会议确定了国际标准肾活检分类方案，这一方案的出台完善了急性排斥和慢性排斥反应的组织学诊断，并提高重复肾活检病理分析水平，已经明确以“小管炎”为特征的排斥比以“动脉内膜炎”为特征的排斥反应的预后好。最近，Banff会议根据排斥反应的组织学类型建议作进一步分类。自从1995年以来，美国约70%的移植中心应用标准的Banff分类方案作为移植肾活检的病理诊断。Colvin等将移植肾急性排斥的组织学分为三类，发现与临床有很好的相关性和很好的重复性。⑤常规、重复肾活检：在移植肾急性排斥的临床处理和肾移植长期随访中，也应该考虑常规、重复肾活检进行动态观察。Isoneimi等^［3］最近对肾移植术后2年的患者常规作移植肾活检作为预测长期移植肾功能的相对指标。从常规肾活检获取组织学依据可预测和治疗“亚临床型”的排斥，提高肾移植的长期效果。

2慢性排斥的危险因素

目前已经明确免疫因素(急性排斥、免疫抑制剂量不足)和非免疫因素(供受体之间匹配的差异，供肾质量和早期移植肾功能异常)将促进慢性排斥的进展。

2．1急性排斥肾移植早期有无急性排斥，其发生时间、发生次数及严重程度与慢性排斥引起的移植肾丧失密切相关^［4］。Matas等报告一组653例活体和尸体供肾移植受者随访5年的资料，肾移植1年内发生1次和多次急性排斥对移植肾长期存活有明显地影响。结果慢性排斥已成为这些患者移植肾丧失的主要原因。1799例肾移植受者的分组研究表明，从未发生急性排斥的肾移植受者12年后移植肾存活率接近90%。但是，发生1次或多次急性排斥者移植肾存活率分别下降至70%和40%。

急性排斥和经病理证实的慢性排斥与移植肾丧失密切相关。Basadonna等报道，反复发生急性排斥的病例慢性排斥的发生率明显高于仅发生1次急性排斥的病例。肾移植2个月后发生急性排斥者，慢性排斥的发生率明显增加，特别是肾移植2个月后和肾移植2个月内发生急性排斥的病例慢性排斥发生率截然不同，分别占43%和20%，而没有发生急性排斥者仅占0.8%。Matas也发现晚期(肾移植2个月后)发生急性排斥1次以上者慢性排斥发生率明显增加。相反，从未发生急性排斥和肾移植2个月内仅发生1次急性排斥的病例慢性排斥发生率无明显差异。因此认为急性排斥是慢性排斥强力的诱发因素。

急性排斥的严重程度也影响移植肾的长期存活率，并容易产生慢性排斥。组织学上表现为严重的小管间质和血管损伤的重度急性排斥与轻-中度急性排斥的病例比较，5年肾存活率从78%降到64%，慢性排斥发生率从17%上升到27%。在同等剂量CsA情况下，肾功能异常（SCr水平升高）的病例急性排斥和慢性排斥发生率显然高于肾功能正常者，分别为64%比16%和27%比16%。Reinsmoen和Matas发现，供体特异性抗原反应低下（donorantigen-specifichyporesponsiveness，DASH）的产生与降低急性排斥的发生率和改善移植肾长期存活率密切相关。

值得注意的是发生1次急性排斥的患者也有慢性排斥和移植肾丧失的危险。但是，晚期或多次发生排斥的患者最终发生慢性排斥的危险性更大。对此应该尽力处理和防止首次急性排斥，降低慢性排斥发生的可能，改善长期的临床效果。多数晚期和反复发生排斥的患者可能是在随访期间处理不当所致，通过肾活检监测“亚临床型”的急性排斥可以减少晚期急性排斥的发生，并降低后期慢性排斥的可能。在某些肾移植的人群中，改进维持性免疫抑制剂可进一步降低急性排斥的危险，一组22例肾功能异常的患者由油剂型山地明（Sandimmune）转换新山地明胶囊或水剂（Neoral），1个月内SCr水平恢复正常。

2．2免疫抑制剂剂量不足许多研究表明，免疫抑制剂对长期移植肾功能有明显的影响。小剂量或不理想的CsA维持治疗者临床效果很差。Almond等^［5］对接受“三联”免疫抑制剂（CsA、皮质激素和硫唑嘌呤)维持治疗的肾移植受者进行研究，确定肾移植1年后CsA剂量＜5mg／(kg*d)为移植肾慢性排斥的主要危险因素。最近，已经表明CsA浓度与慢性排斥的监测指标并不一致。从理论上讲肾移植受者不顺应是可以避免的危险因素，并且与慢性排斥反应的进展相关。最近，人们对CsA和FK506分子生物学的作用机制有了新的认识，可以在临床治疗中维持最低限度地、足够地和稳定地免疫抑制。

2．2．1CsA暴露浓度不一致在一组204例肾移植受者随访5年之久的临床资料中，检测CsA药物动力学参数，这些参数是否与慢性排斥发生率相关^［6］。简单地说，通过给药间隔时间(12或24h)获得正常的浓度与时间曲线下面积(AUC)，从AUC中能进一步得到服药间期的平均血CsA浓度，从而评估这些患者的CsA暴露浓度。该研究方案是以Cav药物浓度达到标准(开始为550μg／L，肾移植后逐渐调整至350μg／L)确定CsA剂量（Sandimmune），并且每6个月测定一次药物动力学谱。当SCr水平呈进行性升高伴随蛋白尿和高血压就拟诊为慢性排斥，并经肾活检病理确诊(尤其是病理表现为血管闭塞，包括动脉、内皮细胞和平滑肌的改变)。上述204例患者慢性排斥发生率与任何一项药物动力学参数或药物调整剂量的药动学参数并没有明显的关联。但是，当监测CsA暴露浓度时，以给予CsA后平均血浓度（Cav）的变异系数，用变异系数的百分数（％Cav）表示个体间给药剂量后平均血药浓度的差异，发现％Cav与慢性排斥的发生密切相关。％Cav＜20％的患者移植5年后慢性排斥发生率＜10％，而％Cav≥20％的患者慢性排斥发生率约为42％，这些参数也与慢性排斥诊断之前肾功能异常的程度有关，回归分析表明，调整CsA剂量后的％Cav对慢性排斥具有很好的预测价值。获得这些特征性的曲线对个体间的变异，对慢性排斥的预测率高达70%。

Kahan等^［6］也发现，校正CsA剂量后的％Cav与慢性排斥具有明显的相关性，％Cav≥28.4%能预测慢性排斥的发生。由于在肾移植受者的临床处理过程中，监测浓度曲线下面积并不实用。目前，Kahan等测定CsA谷值浓度计算％Cav，％Cav＞36％与发生慢性排斥有很强的相关性。因此认为，检测CsA谷值浓度下的％Cav可以作为预测慢性排斥的方法。Savoldi等最近报告肾移植受者CsA谷值浓度条件下，％Cav＞31％与平均随访7年移植肾丧失率增加具有明显的相关性。相反，Burke等在279例肾移植受者的多中心研究中，则很难确定CsA谷值浓度的差异与发生慢性排斥之间的相关性。但是，该研究中CsA谷值浓度<