FK－506（Tacrolimus）是1985年从Tsukubaensis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物。体外试验，其对T细胞的免疫抑制活性比环孢素强100倍。体内试验，在多种动物实验模型中，防止排斥反应的有效剂量不到环孢素的1／10～1／100^［1］。临床上FK－506已作为主要药物，用于预防各种移植器官的排斥，也用于自身免疫性疾病的治疗。本文对FK－506和环孢素在肾移植中的临床应用效果作一综述^［2，3］。

1作用机制

尽管FK－506与环孢素结构不同，但它们具有相似的免疫抑制作用。FK－506的作用主要是抑制细胞毒T细胞（Tc）的形成，从而防止同种排斥反应。在分子水平，FK－506与胞浆蛋白FKBP－12结合形成FK－506－FKBP复合物，再竟争性结合Calcineurin，抑制其活性，进而抑制钙依赖性T细胞信号传导通道，阻止淋巴因子基因分散位点的转录。故FK－506能阻止T细胞活化及T辅助细胞依赖性B细胞的增殖。为了阐明FK－506与环孢素这两种药物不同的临床应用效果，人们进一步研究了它们的作用机制。结果表明，FKBP－12可与转化生长因子β（TGF－β）Ⅰ型受体结合。TGF－β1是一种与慢性排斥相关的细胞因子^［4］。用FK－506封闭FKBP－12受体位点，可抑制TGF－β家族配体的信号传导。

2药物动力学^［1］

FK－506含有一个大环内酯结构，在胃肠道吸收迅速，吸收部位主要在空肠和十二指肠。该药可直接口服，吸收无需胆汁参与。由于受食物的影响较明显，口服生物利用度变化较大（10％～50％）。因此强调在餐前1h或餐后2～3h服用。因口服生物利用度有明显的个体差异，在肾移植早期，应定期监测全血谷浓度，调整用量。FK－506为亲脂性分子，几乎不溶于水，在组织中分布较广，分布容积超过1 300L。循环中主要分布于红细胞，全血∶血浆浓度大约20∶1。血浆中98.8％以上的活性物质与血浆蛋白结合，主要为血浆白蛋白和α1－酸性糖蛋白。一般认为血液中的药理学活性成分是血浆中的非结合部分。

FK－506主要在肝脏代谢，代谢方式为脱甲基化及羟化。只有不到1％的原形成分经胆汁和尿液排泄。血浆半衰期为12h，肝脏功能受损时半衰期延长。因此在肝功能不全时，为避免血药浓度过高，应适当减量。但在肾功能受损时，则不必调整用量。FK－506经细胞色素P₄₅₀代谢。肝功能正常时，代谢产物／原药的比率为0.25。代谢产物的免疫抑制作用弱，其毒副作用尚不清楚。该药的全血曲线下面积（area under the curve，AUC）与全血谷值浓度之间密切相关，提示其谷值浓度是很好的监测指标。

3药物相互作用与药物检测

FK－506经肝细胞微粒体细胞色素P₄₅₀3A4同功酶系统代谢。因此，合并使用抑制或增强细胞色素P₄₅₀3A4活性的药物，均可影响FK－506的代谢，导致其全血浓度升高或下降。许多药物与FK－506均可发生相互作用：咪唑类抗真菌药（如克霉唑，氟康唑，酮康唑），大环内酯类抗生素（如红霉素，clarithromycin），达那唑（danazol），洛赛克，钙通道阻滞剂（如硫氮酮，异搏定）均可抑制其代谢，使血药浓度升高。利福平，异烟肼，卡马西平，丙咪嗪等，则使血药浓度降低。甲基强的松龙既可以增加又可以降低其代谢。最近研究资料表明，FK－506联合应用霉酚酸酯（MMF）可增加MMF的血药浓度。因此，FK－506与这些药物联合应用时，应检测血药浓度，必要时适当调整剂量。

应用FK－506时，测定其谷值浓度很有必要。可采用单抗微珠酶联免疫吸附试验测定（monoclonal antibody-based microparticle enzyme immunoassay，MEIA，一种ELISA方法）或采用高效液相色谱（HPLC）－质谱检测仪（MS）检测。HPLL－MS检测还可测定其代谢产物的含量。与用药剂量相比FK－506谷值浓度与副作用之间有更好的相关性。在抗排斥治疗早期，理想的谷值浓度为8～15 μg／L；在控制排斥后的稳定阶段或作为一种主要的免疫抑制剂，FK－506的谷值浓度应维持在4～10 μg／L。

4临床研究

4.1预防排斥日本、美国及欧洲多个研究中心对以FK－506及环孢素为主要药物用于肾脏移植的免疫抑制方案进行了对照研究^［5～8］。1991年及1993年分别报道54.3％及63.8％的患者在服用FK-506后12周内不发生急性排斥。美国最初也作了两组对照研究。一组研究评估了以FK－506与以环孢素为主要免疫抑制剂的这两种治疗方案的疗效及其耐受性；另一组比较了FK－506联合小剂量皮质醇加用或不加用硫唑嘌呤（“二联”与“三联”）的临床疗效。第一组研究表明，FK－506防治急性排斥明显优于环孢素。随访期间的人存活率分别为96％和89％，移植肾存活率分别为80％和79％。上述二联与三联疗法在防治急性排斥及人／肾存活率方面均无显著差异。

为确定FK－506发挥最大疗效和最小毒性的谷值浓度，美国学者对130例肾移植患者进行了为期6周的研究^［7］。结果证实FK－506组急性排斥发生率明显低于环孢素组（14％ vs 32％，P＝0.048），毒副作用的发生率随着血药浓度的增加而增加。研究显示，FK－506谷值浓度应该维持在5～15 μg／L。欧洲的一组为期6周的多中心随机化研究发现，FK－506治疗组急性排斥发生率明显低于环孢素组，分别为19.4％和31.3％。FK－506的起始用量为0.3 mg／（kg·d），随后根据理想的谷值浓度（10～12 μg／L）调整剂量。

根据前期临床研究的药效和剂量，欧洲及美国分别进行了为期12个月的大规模多中心随机化对照研究^［2，3］。欧洲研究在7个国家15个中心进行，涉及448例肾移植患者，年龄18～72岁。患者按2∶1的比例随机分为FK－506治疗组（n＝303）和常规环孢素治疗组（n＝145）。美国多中心研究涉及412例患者，也随机分为FK－506治疗组（n＝205）及环孢素组（n＝207）。欧洲研究中，口服FK－506的起始剂量为0.26 mg／（kg·d），环孢素为6.9 mg／（kg·d）。然后根据全血谷值浓度调整剂量。FK－506与环孢素谷值浓度前3个月分别为10～20 μg／L及100～300 μg／L，后3～12个月进一步减至5～15 μg／L和100～150 μg／L。两组硫唑嘌呤及皮质醇的剂量相同。美国研究组前3个月FK－506的剂量为0.2 mg／（kg·d），谷值浓度为10～25 μg／L，环孢素剂量为9.2 mg／（kg·d）。所有患者都接受抗淋巴细胞抗体诱导，并采用硫唑嘌呤和皮质醇治疗。

两个研究组均报道，FK－506治疗组活检证实的急性排斥发生率明显降低。欧洲研究组还发现FK－506治疗组耐皮质醇的急性排斥发生率也显著下降。另外，排斥发作时FK－506治疗组对抗免疫抗体的需求也明显减少(美国研究组：10.7％比25.1％，P＜0.001；欧洲研究组：7.9％比17.9％，P＝0.003)。两个研究组两种疗法的人／肾存活率均相似。美国研究组还发现FK－506治疗组移植肾丧失率有下降趋势（4.9％比9.2％）。

4.2急性排斥反应的治疗急性排斥的治疗常需加用其它免疫抑制剂，如大剂量皮质醇、ATG、ALG及OKT3。但有些患者采用上述治疗仍无反应。近年来研究表明，FK－506能有效逆转常用免疫抑制剂无效的难治性排斥^［9］。

4.2.1难治性排斥反应的治疗FK－506可用于对环孢素无反应的排斥治疗。美国匹兹堡小组^［9］报道，1989年7月至1993年2月间用FK－506治疗77例应用环孢素后出现排斥的患者，其中61例（79％）曾至少试用过一个疗程的抗淋巴细胞制剂治疗，所有患者都经肾活检确诊为急性细胞性排斥，而且20例同时伴有血管性排斥。经FK－506治疗后，57例（占74％）获得成功，移植肾13个月后均有功能存活。18例（23％）严重排斥的患者改药时已接受透析，其中9例患者排斥反应逆转。其他学者也有类似的报道，治疗的有效率为82％～85％。这些患者绝大多数接受过大剂量皮质醇或(和)OKT3治疗，但只是在采用FK－506后，顽固性排斥才得以逆转。据Woodle等报道，82％的患者14天内排斥得到逆转，9个月的统计资料表明人／肾存活率分别为92％和84％。Kliem等^［10］也发现，FK－506对19例移植肾难治性排斥患者有效。其中10例曾接受过OKT3治疗。且发现无论是否接受过OKT3治疗，肾功能改善率基本相近，分别占89％和80％。提示FK－506可有效地代替OKT3，用于对皮质醇不敏感的排斥反应的治疗。但是，一份来自瑞典和丹麦的回顾性资料，结果却不太理想。32例患者改用FK－506治疗，平均随访46周，人存活率97％，移植肾存活率仅59％。其中21例因难治性排斥改用FK－506者，移植肾存活率为52％，4例慢性排斥者肾存活率为50％，环孢素中毒者肾存活率为83％。但该组患者改用FK－506时，血清肌酐水平明显高于匹兹堡小组。提示在排斥过程中改药时间太晚。因此认为如果尽早改用FK－506，成功率可能会提高。关于改用FK－506的方法，如果患者无排斥，尤其是因环孢素副作用而改用FK－506者，给药方法为0.1 mg／kg，2次／d。有明确排斥的重危患者，通常为0.1～0.15 mg／kg，2次／d。其他患者0.2 mg／（kg·d）。因胃肠道吸收较好，没有必要静脉给药。有人对肾移植术后接受心脏手术的患者反复经胃肠道给药获得较好疗效。静脉给药，血药浓度难以控制，尤其是肝移植患者。如果确有必要静脉给药(如心脏手术后)，用药剂量应减少到总量的1／5，24h连续给药。

上述所有这些研究均已发现，应用FK－506成功控制对皮质醇或(和)OKT3抵抗的急性排斥后，肾功能将长期稳定^［9，10］。关于间质性排斥与血管