大量流行病学资料表明，人类免疫缺陷病毒相关性肾病（humanimmunodeficiencyvirusassociatednephropathy，HIVAN）是HIV-1感染常见的并发症之一^［1］。在黑人中，约有10％的HIV感染者伴有HIVAN，HIVAN已成为HIV感染者肾脏疾病的首要原因^［2］。HIVAN有明显种族易感性，近90％患者为黑人^［3］，在20～64岁黑人终末期肾衰（end-stagerenalfailure，ESRF）的病因中，HIVAN占据第三位^［4］。

HIVAN的病理改变有一定特征性，主要包括：肾脏体积增大、上皮细胞增生、塌陷型局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS）或球性硬化、肾间质和肾小球中有细胞凋亡^［5］。但目前HIVAN的发病机制尚不明确，可能与HIV直接感染肾细胞或HIV的病毒蛋白（基因产物）影响肾细胞有关，还可能有其它机制参与。本文就此作一综述。

1相关病毒

猫感染了猫免疫缺陷病毒（felineimmunodeficiencyvirus，FIV）后可并发FIV相关性肾病，临床以蛋白尿和肾功能不全为特征，组织学改变与HIVAN非常相似，也有小管间质囊样病变，塌陷型FSGS及球性硬化^［6］。猿免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiencyvirus，SIV）也可导致类似HIVAN的肾脏病变。感染了SIV弥猴的肾脏可发生FSGS伴间质病变，而感染有D型猿逆转录病毒的对照组动物，则无肾脏病变。这表明不同种属动物的免疫缺陷病毒可造成相似的肾脏病变。

2HIV转基因小鼠的研究

转基因小鼠的研究有力地证明了HIV-1在HIVAN发生中的致病作用。HIV转基因小鼠肾脏可产生与人类HIVAN相似的病理特征，即细胞的增生、凋亡，足突细胞的去分化和肾小球的硬化。转基因小鼠的肾脏体积比正常小鼠大，含有更多的蛋白质和DNA^［7］。现已建立的数个HIV-1转基因小鼠系都发生了肾病。以前曾有报道，以HIV-1原病毒pNL43的缺失型作为转染基因，能使小鼠产生肾脏病变。该基因中有一个3.1Kb的缺失打断了gag和pol基因，但留下了结构完整的env和调节基因。转基因的转录受病毒的启动子（LTR）控制，这种小鼠不能产生具有传染性的病毒，但病毒包膜和调节基因产物，已足以导致小鼠肾脏产生HIVAN的所有病变。

严格的近交系小鼠转基因的外显率为100％。所有杂合子小鼠均发生与人类HIVAN类似的肾病，可见肾小管上皮变性，囊样小管扩张，蛋白管型，肾小球FSGS并向球性硬化发展^［8］。这些转基因动物模型直接证实HIV-1包膜和调节基因产物足以使小鼠发生HIVAN。但在这种转基因鼠系中转基因的表达并无组织特异性，许多组织均有病毒基因的表达，以皮肤、尾、肠和肌肉的表达水平最高。所以，肾脏病变也有可能由于其它组织表达了HIV所致。

目前，已有研究支持HIVAN的发生需要HIV在肾内的表达。为了证实这一论点，需回答以下问题：第一，肾脏是否能支持整合后的HIV-1生命周期各阶段，包括mRNA的加工转化及表达?第二，HIVAN的病变肾细胞中是否存在HIV-1的表达?第三，是肾组织中的转染基因直接导致了HIVAN，还是转基因后的内环境紊乱导致了HIVAN?

HIV-1的生命周期依赖于早期基因产物的表达。它们经多重拼接、翻译后，将严格调控转录（Tat）和拼接（Rev）^［9］。调节蛋白TAT和REV将与细胞的宿主因素协同发挥病毒的致病作用。如果肾脏能够支持HIV-1的复制，那么生命周期中将有数个重要步骤在肾组织中完成。有研究已证实，转基因肾可表达HIV-1的所有早期拼接转录产物，而且，肾组织有助于全长mRNA向核外转运。因此，肾组织能支持整合HIV-1生命周期的许多步骤。

有人应用原位杂交技术检测肾脏病变部位是否有HIV-1 mRNA表达，发现肾小管上皮和足突细胞都表达病毒RNA^［10］。表达部位与光镜下所见的病变部位一致。那么，HIVAN发生是否必须要肾组织中表达HIV-1。有人用交互式肾移植的方法回答了这一问题。研究发现，当非转基因肾脏移植给转基因小鼠后，并不产生HIVAN。而当转基因小鼠肾移植给正常小鼠时，HIVAN依然发生。由此可见，HIVAN发病必须要HIV-1在肾中的表达。

3HIV-1感染人肾细胞的研究

以上研究强烈提示HIV-1可能直接侵染人肾组织，而导致HIVAN的发生，但是否存在亲肾的HIV病毒株尚有争议。Cohen等^［11］首先在人肾细胞内发现了HIV-1核酸。他们应用原位杂交技术，从一例肾活检标本的一条小管中发现病毒DNA的存在。但迄今为止，尚无其它研究证实这一发现。肾组织原位杂交也未检测到HIV病毒RNA。但若能检测到RNA，则比DNA更能说明有病毒在局部复制。

体外细胞培养也用于研究HIV-1侵染人肾细胞的研究。由于所使用的病毒为克隆的实验病毒株，因而结论互有冲突。Green等^［12］报告HIV-1_ⅢB和HIV-1_MB都能感染系膜细胞；而Alpers等^［13］则发现，系膜细胞对多克隆的HIV-1有抵抗性。Ray等^［14］从HIVAN患儿的尿液中分离到未被HIV-1感染的原代肾小管上皮细胞。再分离该患儿的外周血单个核细胞（PBMC），进行体外培养，分离无细胞培养上清液（含HIV）。发现在高滴度环境下，肾小管上皮细胞能够被病毒感染。这些研究表明病毒虽然可以进入肾上皮细胞，但增殖性感染（productiveinfection）的可能性不大。体外未能成功建立增殖性感染的模型，可能由于体外培养条件的限制，不能提供病毒完成生命周期所必需的协同因子。此外，这些体外研究也不能解释HIVAN的易感性为何存在种族差别。

有假说认为，HIVAN易感患者的肾组织更易直接受HIV感染。推断如下：首先，易感患者体内可能有一种基因，它能编码肾脏上皮细胞表面的HIV协同受体，使得病毒只能进入易感患者的肾细胞。另一种可能，差别不在病毒入侵水平上，而在HIV-1生命周期不同阶段的细胞水平上。最后一点，只有易感宿主才具备HIV感染肾脏所必需的局部条件。因此，黑人易患HIVAN是由于种族差异，影响HIV-1在细胞水平的生命周期，但这一假说尚有待实验进一步证实。

病毒直接侵染的理论虽令人瞩目，但如果病毒蛋白本身就能使肾脏产生HIVAN，则其发病就不一定需要病毒直接感染肾细胞。因为浸润的淋巴细胞或巨噬细胞能将病毒蛋白携带到肾脏，肾细胞摄取病毒蛋白后将介导细胞损伤。在上述交互式肾移植动物模型中，将转基因鼠肾植入非转基因的同胎动物后肾脏仍然发生该病，证明病毒在细胞内的表达能有效地再现该病病程。

4细胞增殖和凋亡的研究

HIV转基因小鼠的肾小管上皮细胞增生；在体外，原代小管上皮细胞增生速度显著高于正常小鼠，上皮细胞bFGF水平上调。由于HIVAN肾脏体积、重量、蛋白质和DNA含量增加，所以细胞增生是该疾病的重要特征。

但另一方面，研究证实细胞凋亡或程序化死亡也参与了HIVAN^［9］及HIV转基因小鼠肾病的发生。在HIVAN，肾小管上皮细胞存在特征性的凋亡核和染色质浓缩。在体外，转染HIV的肾细胞可发生凋亡。凋亡也与其它小鼠模型肾病的发生相关。例如，缺乏抗凋亡介质Bcl-2的基因敲除小鼠，肾脏发育受损，且有肾衰^［15］。凋亡能通过死亡细胞释放的局部生长因子来诱导增殖，或者反之，细胞增生也可促使细胞凋亡。

人类HIVAN和HIV转基因小鼠肾脏病变的另一现象为足突细胞的去分化^［16］。随着HIV转基因小鼠肾病出现，肾小球足突细胞的分化标志物Synaptopodin和Wilms肿瘤蛋白（WT1）逐步减少，而凋亡和增殖的标记物不断增加，足突细胞的去分化可能导致小球硬化。在转基因小鼠肾的硬化小球中可检测到基底膜成分如层粘连蛋白、胶原蛋白Ⅳ和硫酸软骨素蛋白聚糖沉积的增加。细胞外基质沉积增加的机制尚不清楚，可能与TGFβ的过量表达相关。总之，在HIVAN患者和小鼠模型，肾上皮细胞既有增生又有凋亡。

HIV多种基因产物，如Env，Tat，Nef和Vpr通过胞内或胞外途径引起T细胞凋亡。Env蛋白可诱发感染的及未感染的CD4^＋细胞发生凋亡。该过程涉及到CD4^＋细胞和Env的交叉连接，而导致促凋亡介质Fas和Fas配体的上调以及抗凋亡介质Bcl-2的下调。可溶性Tat蛋白诱导活化T细胞的凋亡，这一途径已证实由Fas介导。然而，在T细胞内的Tat蛋白则能阻止调亡。可溶性Nef蛋白能够不依赖Fas而诱导凋亡。在星状细胞，Nef可以反式活化（transactivate）c-kit，它是一种受体酪氨酸激酶原癌基因，能诱发快速凋亡。Vpr基因产物通过干扰细胞周期，介导细胞损伤。Vpr阻止p34^cdc2／cyclin B复合物的激话，使细胞周期终止于G2／M期，之后诱导T细胞、外周血原始淋巴细胞和成纤维细胞凋亡。而且，在非活化型T细胞，Vpr可通过与IκB相互作用抑制凋亡，从而诱发NF-κB所调节的细胞增殖。因此，许多HIV基因产物可以扰乱正常的细胞周期。可能与HIVAN的发病有关。

但这些基因产物对肾细胞有何影响知之甚少。已有一些研究证明HIV基因产物同样可以干扰肾细胞的生长。如Pvl基因所编码的HIV蛋白酶能分解Bcl-2而引起猴肾细胞凋亡。Env蛋白能促进体外培养的系膜细胞增生，其后伴有凋亡。凋亡的发生认为与Bcl-2下调有关。然而，所有这些是否与HIVAN的发病机制相关还值得商榷。

总之，有证据表明，HIV直接感染肾脏，或病毒蛋白影响肾细胞生物学可导致HIVAN，但仍有待进一步证实。