国外医学内科分册1999年第26卷第11期

重庆医科大学附属第一医院（400016）甘华综述

中同医科大学附属第一医院肾内科（510080）尹培达审校

重组织红细胞生成素广泛用于慢性肾功能衰竭贫血患者的治疗已近10年，人们发现越来越多的患者对重组促红细胞生成素的治疗有抵抗现象，本文就红细胞生成素抵抗的原因及对策进行综述。

关键词 红细胞生成素；抵抗

重组促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）的问世被认为是治疗慢性肾衰竭贫血的最大进展之一，它不但使终末期尿毒症患者的贫血得到纠正，它不但使终末期尿毒症患者的贫血得到纠正，而且使尿毒症患者的生活质量提高，工作强度及工作能力提高，机体抵抗力增强，发生感染的机率下降，生存期明显延长。但在近10年的应用中，人们也同时发现越来越多的患者对rhEPO的治疗产生抵抗现象，即这些患者需要使用较大剂量的rhEPO才能使红细胞压积（HCT）和血红蛋白（Hb）达到靶目标水平。本文就产生rhEPO抵抗的原因及其处理对策作一综述。

铁缺乏与铁负荷过重

铁缺乏是引起rhEPO抵抗的最主要原因^[1]。红细胞生成需要红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）刺激红系祖细胞，同时也需要足够的铁以合成血红蛋白。临床发现，rhEPO的使用将增加铁的利用而耗尽贮存铁，伴随着rhEPO的治疗，铁缺乏亦越来越严重，最后患者出现持续性红细胞计数下降，这时需要增加rhEPO的剂量，才能维持HCT及Hb在一个满意的水平。因此，在rhEPO治疗期间，大多数患者需要同时补充铁剂。Drueke等^[2]认为，由于口服铁不能很好地被吸收，为满足接受rhEPO治疗者铁的需要，静脉补铁比口服补铁对改善rhEPO更有效。

补充铁剂是纠正rhEPO抵抗的有效方法，但发现部分患者补足贮存铁后，仍呈现rhEPO抵抗现象。Goch等^[3]研究5个维持性血液滤过的患者，所有患者都同时接受rhEPO及铁剂治疗，但当血清铁蛋白明显增高达2667±8ug/L，rhEPO的剂量逐渐从100U/kg增加到400U/kg，每周3次皮下注射，Hb并没有明显升高，当给予铁螯合剂去铁胺（Eesferrioxamine）治疗，同时停止补铁，Hb才逐渐升高，rhEPO剂量从400U/kg减到250U/kg，每周3次皮下注射，此时血清铁蛋白水平随之下降，Hb仍保持在理想水平，说明铁负荷过重也可引起rhEPO抵抗。这是因为体内积聚的铁不完全具有生物利用度，这是因为体内积聚的铁不完全具有生物利用度，去铁胺可以提高贮存铁的生物利用度，因此可用于治疗铁负荷过重并对rhEPO抵抗的贫血。

维生素缺乏及营养不良

Gastaaldello等^[4]观察维生素C治疗rhEPO抵抗病人，一组铁负荷过重对rhEPO治疗产生抵抗的患者，用维生素C治疗2～4周后，HCT及Hb逐渐上升到理想水平，其中1例在停用维生素C后，HCT下降，重新给予维生素C后HCT又上升。2例持续补充维生素C，则减少rhEPO剂量亦能维持HCT及Hb在理想水平。补充维生素C可使组织铁动员出来，从而防止rhEPO抵抗。Cristol等^[5]给一组接受rhEPO治疗的血液透析患者口服维生素E后发现，在维持稳定的Hb浓度时，其rhEPO的剂量逐渐减少。进一步实验证实，脂质过氧化是EPO抵抗的因素之一，所以有维生素C、维生素E等外源性抗氧化剂可节约rhEPO的剂量。此外，维生素B₁₂、叶酸及维生素B₆缺乏也可通过减少rhEPO对红细胞生成的刺激而发生rhEPO抵抗效应^[1]。

营养不良是透析患者的一个普遍Kamyar等^[6]根据SGA（Subjective global assessment）积水将透析患者分为营养不良、轻度营养不良和营养良好3组，所有患者均接受EPO和口服铁剂治疗。结果发现，营养不良的患者EPO的需要量大于营养良好者。作者指出，SGA可以作为尿毒症患者rhEPO抵抗的一个指示法。

铝中毒

铝中毒与EPO抵抗有关。体内过量的铝可能来源于摄入的磷酸铝凝胶或铝污染的透析液。Rosenlof等^[7]报道，当患者血清铝水平大于225ug/L时，呈现对rhEPO低反应，这些患者体内同时呈现较高的红细胞原卟啉水平。作者认为铝介导rhEPO抵抗可能继发于在红细胞生物合成过程中干扰了铁的转运。Bia等^[8]也证实有铝中毒的终末期尿毒症患者，不管用多大剂量的rhEPO，都不能纠正贫血，除非铝中毒被纠正。认为这是由于铝Hb的生物合成，降低了铁的利用和/或干扰影响了铁转运的缘故。Casati等^[9]对9例血透患者进行研究，5例用去铁胺治疗，经过6个月的观察，这5例患者血清铝水平降低，经过6个月的观察，这5例患者血清铝水平降低，同时对需要用rhEPO来维持HCT的靶目标的剂量减少，认为铝可降低最初的rhEPO反应，去铁胺治疗可以降低铝负荷过重，增加rhEPO的反应。

甲状旁腺功能亢进

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾功能衰竭患者常见的临床表现。在rhEPO问世之前，已有报道甲状旁腺激素（PTH）可使内源泉性EPO对红细胞生成的作用降低。近年Rao等^[10]报道甲状旁腺激素对rhEPO也有类似的作用，作者将18例接受rhEPO治疗的血液透析患者分为两组，一组对rhEPO治疗反应差，另一组对rhEPO治疗反应良好。为维持HCT在35%的水平，前者平均血清PTH浓度及骨髓纤维化的程度罗后者高，亦即继发性甲状旁腺功能亢进及骨髓纤维化程度越严重，对rhEPO的需要量就越大。这是因为PTH直接抑制红细胞生成并可导致骨髓纤维化。甲状旁腺切除术后，可纠正这一抵抗现象^[11]。

感染与炎症

红细胞的生成被不同的调节因子所控制^[12]。EPO只是红细胞生成的最后一个阶段起主要调节作用的因子。EPO的靶细胞是红系祖细胞，它诱导红系祖细胞的增殖和分化，促使红细胞生成。红细胞生成过程中还受几种细胞因子的反向调节，这些细胞因子是白介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等。上述细胞因子在炎症反应时均是升高的，它们不仅抑制内源性EPO的产生，也抑制红系干细胞的增殖作用。Marian等^[13]发现，外周血单核细产生的IL-6及IFN-γ的量与rhEPO剂量有直接有正相关关系。众所周知，血清C-反应性蛋白（sCRP）是感染和炎症活动的预测指标。Peter等^[14]研究了sCRP与rhEPO的关系，发现sCRP水平越高，血液透析患者所需rhEPO剂量也越大，两者存在正相关关系，认为sCRP可作为预测rhEPO抵抗的指标之一。有报告^[15]用环孢素（Cyclosporin）纠正1例慢性肾衰竭患者的贫血。该患者每周用rhEPO18000U，但Hb仍很低（60g/L），予以环孢素治疗后，所需的rhEPO剂量减少到4000U/周，Hb上升到100g/L。患者用环孢素治疗前，sCRP是高的，治疗后其sCRP降低了1倍左右。Muirhead等^[16]的报道也提示有急性感染和/或炎症的终末期尿毒症患者显示有rhEPO抵抗。从体外实验^[17]中观察到给大鼠注射细菌脂多糖（LPS）或IL-1后，肾脏EPO基因表达被抑制，同时EPO合成也受抑制。Hoen等^[18]对慢性血液透析患者一个多中心前瞻性研究发现与EPO抵抗有关的贫血可能是菌血症的一个危险因素。另外，血液透析患者中有系统性红斑狼疮活动者、有尿毒症心包炎者均可发生EPO抵抗^[19，20]。

rhEPO抗体

Peces等^[21]报道1例38岁男性血液透析患者，开始用rhEPO剂量为20U/kg每周3次，有良好反应，随着rhEPO用药时间延长，却缺乏治疗反应，在治疗12个月后，尽管rhEPO剂量增加到35U/kg每周3次，Hb及HCT仍不提高，作者未发现有其他引起rhEPO抵抗的原因存在。用酶联免疫测定发现该患者血清中存在抗rhEPOIgG抗体，此后用强的松30mg/治疗后，抗rhEPO抗体滴度降低，且患者贫血改善。这一发现说明rhEPO尽管仅有弱的免疫原性，但仍可诱导机体产生IgG抗体，该抗体可能rhEPO抵抗。

其 他

Ifudu等^[22]报道，终末期尿毒症患者对EPO治疗反应低下与透析不充分有关，对这些患者增加透析强度，HCT明显升高。有报道^[23]持续性血液透析患者用不同的透析器，则对rhEPO的需要量也不同。作者比较了采用聚砜膜透析器的患者与采用铜仿膜透析器的患者，发现前者对rhEPO的需要量明显高于后者。故血透患者对rhEPO的抵抗除与透析强度有关外，还与透析器的生物相容性有关。Navarro^[24]和Sami等^[25]分别对腹膜透析及血液透析患者作前瞻性研究，发现应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE1）的患者rhEPO需要量增加，这是因为ACE1本身可以引起贫血，并且还可通过血中血管紧张素生成减少而在骨髓水平抑制造血。引起rhEPO抵抗的其它因素还包括溶血、血红蛋白病、骨髓纤维化、恶性肿瘤及治疗时用的化疗药物等。

综上所述，慢性肾衰竭贫血患者在接受推荐剂量的rhEPO治疗过程中出现HCT和Hb不随治疗而增加时，则应考虑有rhEPO抵抗，并逐一寻找其原因，采取相应措施纠正这些现象。

参 考 文 献

1 Becker BN,Koury MJ.Dial Transplant,1993;22(1):686-707

2 Drudke TB,Barany P,Cazzola M et al.Clin nephrol,1997;48(1):1-8

3 Goch J,Birgegard G,Danielson BG et al.Eur J haematol,1995;55:73-77

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