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一、临床及病理特点
SCA7发病年龄为6个月至60岁，50岁之前外显率为95%，无明显男女差异。子代发病年龄多较父代提前，这种遗传早现现象在父系遗传更为明显且可具有独特表型。早期多表现为辨色力异常，色觉检查为较罕见的黄蓝色盲，这在视网膜色素变性时较为常见。继而出现进行性小脑性共济失调及视力下降，这两种体征出现的先后在不同家系间以及同一家系不同患者间存在变异。神经系统的异常早期为奔跑时步态不稳，继而为肢体共济失调及构音障碍。另外常伴有眼肌麻痹，多为上视及会聚障碍，快速扫视眼动障碍，眼震较少见；部分患者尚出现锥体束征；个别发病较早表型严重的病例可出现肢体远端小舞蹈动作及阵发性轻微头部震颤等锥体外系体征。SCA7为首个确诊累及视网膜的神经系统变性病，眼底检查早期多为正常，可持续很多年，有作者将眼底改变分为3个阶段：首先是黄斑中央凹反光消失，并出现色素颗粒；然后为更粗大的色素颗粒出现于黄斑区，间以一些色素上皮萎缩后出现的苍白区，继而这种异常表现散布于整个后极；最后视网膜动脉变细，视盘苍白。视网膜电图首先显示明适应反应异常（提示视锥细胞功能异常），其后出现暗适应反应异常（提示视杆细胞功能异常）。荧光血管造影可显示因视网膜色素上皮萎缩引起的窗样缺损。晚期患者均表现为严重共济失调及视力极度下降以致只能卧床，最后多死于肺部感染等并发症［1,2］。
病理改变累及小脑、桥脑、延髓、下橄榄核、脊髓、视网膜节细胞等，其中小脑以蚓部及齿状核萎缩明显。光镜下苏木素-伊红染色显示外侧膝状体严重的神经元脱失，黑质中度神经元减少；小脑齿状核几乎全部神经元脱失，皮质浦肯野细胞重度脱失，颗粒细胞减少，白质变薄；桥脑基底部萎缩，弥漫性细胞减少，白质传导束变细；下橄榄核几乎全部神经元群脱失；脊髓后柱轻度变性，背侧及腹侧的脊髓小脑束中度变性，以上改变在颈髓尤为明显。所有部位的神经元脱失均伴有胶质细胞增生。眼部切片显示：视网膜周边即睫状体平坦部和锯齿缘可见大量色素沉着区，有些伴中央部深棕色色素团块，视乳头苍白。镜下可见感光细胞层、外核层及神经节细胞层弥漫变性伴相应部位色素上皮的突然中断［3］。
二、致病基因研究
1. 致病基因定位克隆及突变的研究：国际上对本病致病基因的定位研究始于1995年，Gouw等［3］ 和Benomar等［4］同时应用大量多态微卫星位点对不同地域来源的共济失调伴视网膜色素变性家系病人的整个基因组进行筛查，通过多点连锁分析方法将致病基因定位于3p12～p21.1区域，分别在D3S1285及D3S1287获得最大Lods值(分别为7.87和6.51，θ=0.00)。Lindblad等［5］应用重复扩展检测法（repeat expansion detection，RED）在共济失调伴视网膜变性家系病人基因组中发现CAG重复序列。David等［6,7］通过单倍型分析进一步将基因定位于3 p12～p13的5 cM区域，应用多个序列标签位点、微卫星位点及CAG重复序列筛选候选基因区的酵母人工染色体(YAC) 连续克隆系以构建基因图谱，测序后通过计算机辅助分析（GRAIL程序）推测基因结构，并应用SCA7基因特异序列分别筛选病人的淋巴细胞及正常人黑质cDNA文库，最终获得1个2 727 bp的开放阅读框架，确定了其第1、2外显子的边界，预测编码1个892个氨基酸残基的蛋白，其中包含多聚谷氨酰胺（为CAG重复序列编码）及细胞核定位信号(NLS)，同时发现GenBank及Swissprot数据库中有3个人类序列标签位点和3个人类表达序列标签与SCA7基因cDNA片段相同。
CAG重复序列位于基因第一个外显子中，正常等位基因含有4～35个CAG重复，异常等位基因含有37～200个CAG重复［8］。扩展突变的CAG重复序列具有代间不稳定性即减数分裂不稳定，有逐代扩展趋势，此特点可见于另外7种因基因内CAG重复扩展突变导致编码蛋白中的多聚谷氨酰胺链延长而致病的神经系统变性病：SCA1、2、3、6、7，Huntington 舞蹈病（HD），齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩症（DRPLA），X-连锁脊髓小脑肌萎缩症（SBMA），而SCA7在这方面最为显著，其造成的遗传早现也较另7种疾病更为明显［7］。多数学者认为这种不稳定性在父系遗传更为明显，其机制尚不十分清楚，但在母系遗传也可经常看到，有人推测种系效应和胚胎效应在CAG重复扩展中均起作用［9］。另外将同一SCA7病人淋巴细胞基因组DNA的特异聚合酶链反应(PCR) 产物进行聚丙烯酰胺凝胶电泳，结果显示，CAG重复扩展的等位基因存在明显的体细胞镶嵌现象即有丝分裂不稳定［7］。目前，除CAG重复扩展突变外尚未发现其他突变形式。
2. 临床表现与基因突变的相关性：目前，对于大多数遗传病来说，致病蛋白的研究落后于致病基因的研究，所以直接探讨基因突变与临床表型的相关性具有现实意义。多位学者在对不同地域来源的SCA7家系进行研究中均发现病人的发病年龄与SCA7基因编码区CAG重复数目呈明显负相关关系，即CAG重复数目越大发病年龄越早［7,10,11］。
三、发病机制的研究
1. CAG重复扩展突变的来源及可能的机制： 由于异常扩展的CAG重复序列有逐代延长的趋势，子代发病年龄逐渐提前，寿命也会相应缩短，所以此种疾病应逐渐减少最后消失，但它至今仍存在，且在不同种族中均有发现，说明一定存在新出现的突变。Stevanin等［8］对43个不同地域来源的SCA7家系进行研究发现，部分家族中病人的父代并未发病，并且临床检查正常，但CAG重复序列分析显示其较长的等位基因的重复数目位于正常值上限即28～35次，而病人的CAG重复数目达到异常范围而发病，单倍型分析确认子代扩展的CAG重复来自父代这一等位基因, 此种现象称为重新扩展(de novo expansion)。该发现首次证实SCA7基因CAG重复扩展可来自于不与表型相关的中等长度的等位基因，而该等位基因也可以未扩展的形式传给后代，从而形成一个未来突变的来源。Giunti等［12］也发现了类似的现象，而且对944条正常染色体分析发现CAG重复数目大多位于2个区域：7～19次和28～35次，前者占多数，后者易发生扩展突变。
CAG重复序列不稳定性的机制目前尚未明了，在SCA3发现可能与该重复序列两侧的多态位点有关［13］，但在SCA7尚未发现此类证据。其他因素，如重复序列周围的顺式及反式结构及复制起点的位置也可能与此有关［14］。通过分析基因图距与物理距离的相关性发现,SCA7基因的这两种距离有很大差异，由此推测,在该基因区存在较高水平的重组，这一特点是否与CAG重复扩展有关尚有待于进一步研究［7］。
2. 致病基因的表达: Stevanin等［15］应用针对多聚（45～80个）谷氨酰胺的单克隆抗体通过Western印迹杂交法在SCA7病人的成淋巴细胞中发现1个相对分子质量为130的蛋白，David等［7］认为,由于多聚谷氨酰胺链的延长会降低蛋白的电泳迁移率，所以推测ataxin-7(SCA7基因的蛋白产物)的相对分子质量大约为95。应用Northern印迹杂交发现1个7.5 kb的转录产物，在人的心脏、胎盘、骨骼肌及胰腺较丰富，也存在于脑、肺、肝及肾，但相对较少，在中枢神经系统有广泛表达，但在小脑中更明显。对哺乳动物，如人、猴、牛及大鼠的对比研究发现该基因是比较保守的。
3. 免疫组化研究: 有学者在Huntington舞蹈病及SCA1病人脑受累部位的神经细胞核内发现不定形包涵体，内含谷氨酰胺链扩展突变的蛋白，而在未受累部位没有发现类似改变［16,17］。Hulmberg等［18］应用针对扩展的多聚谷氨酰胺结构域的抗体在SCA7病人脑内检测到神经细胞核内包涵体，不仅见于神经元严重变性脱失的部位，如下橄榄体，也见于未受累的大脑皮层，这是该病的重要特点。
4. 可能的致病机制: CAG重复扩展的致病机制目前尚不十分清楚，但普遍认为,编码蛋白中的谷氨酰胺链延长，并非使突变的蛋白的活性下降，而是使其获得了某种毒性而致病［19］，有人认为,含突变蛋白的异常核内沉积物具有某种毒性［16,17］。迄今尚未发现SCA7的cDNA与已知的蛋白或其他基因存在同源性，但紧邻多聚谷氨酰胺区有一短的脯氨酸重复，这与huntingtin（Huntington舞蹈病基因的蛋白产物）、部分包含同源异形结构域的蛋白及转录因子有一定相似性。很多转录因子含有谷氨酰胺-脯氨酸丰富的结构域，这两种氨基酸的同聚物可在体外激活转录［20］。另外,ataxin-7可见于成淋巴细胞的细胞核组分中［15］,且蛋白中包含细胞核定位信号［7］，这些也提示此蛋白可能为转录因子。
尽管此类疾病的基因在全身组织广泛表达，但只有部分组织出现变性，这种选择性病理损害目前被归因于不同组织对毒性蛋白易患性的不同［21］。有人认为谷氨酰胺链的长度变化导致该蛋白与其他蛋白亲合力的改变,从而决定了神经系统变性的不同方式，但目前尚未
