帕金森病(PD)是老年人群中常见的神经变性疾病，其病因一直不清。尽管100多年前人们就已注意到PD的家族聚集现象，但遗传在帕金森病中的作用一直倍受争议。90年代以来，借助正电子发射体层摄影术（PET）测定纹状体对氟标记多巴（¹⁸F-dopa）的摄取率，研究者可以了解黑质纹状体多巴胺能投射功能的损伤及其程度，使得尚未患病的前临床PD病人能够及早被确认，从而避免了帕金森病双生子研究中常见的“删除效应”的影响。Burn等^［1］用¹⁸F-dopa PET对18例PD病人孪生成员(co-twin)的黑质纹状体多巴胺能系统功能紊乱进行了观察，发现同病一致率在同卵双生子中为45%， 异卵双生子中为29%，表明遗传在PD的病因学中起重要作用。特别是近2年来，在家族性帕金森病中相继发现了2个致病基因，开创了PD遗传学研究的新纪元，现就这方面的最新进展作一简要回顾。

一、 常染色体显性家族性PD (autosomal dominant familial PD，ADPD)

近年来，大的ADPD家系在几个国家陆续被发现，其中部分病例得到了病理学的证实。最大的1个家系来自意大利南部小城Contursi，连锁分析将致病基因定位于4号染色体的长臂4q21～q23^［2］。对此家系病人а触核蛋白（a- synuclein）基因测序的结果发现，在外显子4中存在1个错义突变（第209个碱基G置换为A，G209A），导致其蛋白产物第53位氨基酸由丙氨酸置换为苏氨酸（A53T）。该家系中的病人均为此突变的纯合子，突变在家系中随PD而分离。同样的突变也见于另外3个无血缘关系的希腊裔PD家族。但在由157名欧洲人，其中包括近100名从Contursi附近随机抽取的对照组中无此突变^［3］。几项有关的观察结果令人相信，这个突变正是该家族病人的致病基因：(1) 在总共314个对照染色体中均未发现该突变，说明它不可能是1个罕见的多态性；(2) 鼠同源а-synuclein，SYN1，分布于黑质、纹状体、嗅球、海马等处的神经元中，与原发性PD Lewy体的分布相同^［3］；(3) а-synuclein是1个突触前神经末梢蛋白，最初是作为阿尔茨海默病淀粉样斑主要非β-淀粉样成分被识别，后来发现它也是PD Lewy体的成分之一^［4］；(4) 近期的研究显示抗а-synuclein抗体能牢固标记到散发性原发性PD Lewy体的表面^［5］，提示它可能在家族性和散发性PD的共同通路中起作用。但是，随后进行的另外几项研究未能在家族性和散发性 PD病人中发现此突变。而且在Contursi家系中还有1例病人无此突变（A53T），提示A53T突变可能只是部分ADPD的病因。随后在德国ADPD家族中发现的а-synuclein基因另1个错义突变（第88个碱基由G置换为C， G88C）则为此基因与PD发病机制的关联性提供了进一步的依据。该突变位于synuclein基因家族高度保守的1个重复基序中，导致第30位氨基酸由丙氨酸置换为脯氨酸 (A30P)^［6］。而此氨基酸置换并不出现在由1 000名健康德国人血DNA标本以及75个脑DNA标本组成的对照组中，这些脑DNA标本取自非神经变性疾病病人。由于A30P突变在家族中与疾病共分离，因此，被认为正是这些家族中PD的致病基因。

有关这2个突变导致PD发生的确切机制尚不十分清楚。在一项离体实验中，将克隆到的人类а-synuclein cDNA通过定点诱变法获得2种突变体：A53T和A30P，导入细菌后得到野生型和2种突变型а-synuclein蛋白。观察显示野生型和突变型а-synuclein蛋白在体外培养时都可形成带有反向平行β-片层结构的不溶解的原纤维聚集，关键是这2个突变体加速了聚集的形成。在实验条件下，可沉淀聚集的滞后时间(lag time)分别是：野生型蛋白280 h，A30P突变180 h， 而A53T突变仅100 h。这些数据提示这2个突变，尤其是A53T加速了聚集的形成，从而导致PD的发生^［7］。

二、常染色体隐性少年型帕金森综合征(autosomal recessive juvenile Parkinsonism，ARJP)

ARJP首先由日本学者报道，表现为青少年起病(绝大多数40岁前起病)，具有典型的PD症状群，对左旋多巴极其敏感，但多巴诱导的运动障碍早发且多见。其病理学特征与原发性PD相似，但无Lewy体。连锁分析将基因座定位于第6号染色体长臂6q25.2～27^［8］，通过进一步位置克隆, Kitada等^［9］找到了导致本病发生的基因：parkin基因。其cDNA含有2 960 bp，包括由1 395 bp组成的开放阅读框(ORF)，编码465个氨基酸，其氨基端和羧基端的环指基序(RING-finger motif)与泛素中度相似。该基因有12个外显子，其中5个外显子（外显子3～7）在1例病人中缺失，在另外4例病人中则仅有单纯外显子4的缺失。这样，在来自4个独立家族的5例日本ARJP病人中证实了缺失突变的存在。

随后在欧洲高加索人中进行的parkin基因的研究结果尚有分歧。Kruger等^［10］对140例日耳曼散发性和家族性早发性PD进行了外显子4的缺失研究，结果无一例存在外显子4的纯合性缺失，认为这个突变对高加索人的早发性家族性PD仅有很小的作用。但Abbas等^［11］在35个主要由欧洲人组成的ARJP家族中对parkin基因12个编码外显子的全面分析发现，除在1个家族中发现外显子4的缺失突变外，在另外34个家族中还发现了8种点突变，包括3个移框突变(202-203delAG，255delA和321-322insGT)，1个无义突变(Trp453Stop)，以及4个错义突变(Lys161Asn, Arg256Cys, Arg275Trp和Thr415Asn)。因此，作者认为parkin基因中的各种突变是欧洲ARJP的常见病因，而且，各种类型的点突变比缺失突变更多见。除了存在众多的突变外，Wang等^［12］还在散发性PD病人中发现了3个多态性位点，即外显子4中的G→A转换(S/N167)，外显子10中的 C→T转换(R/W366)和G→C转换(V/L380)。其中R/W366等位基因频率在PD病人中明显低于对照组，由其提供的保护性水平为3.6，说明它是防止PD发生的1个保护因子。

这几项研究结果表明，parkin基因不但是ARJP的致病基因，而且也可能在其他类型的帕金森综合征以及原发性PD的发病机制中发挥不同程度的作用。

三、散发性原发性PD

散发性原发性PD简称PD，在帕金森病的构成中占绝大多数。与上2个单基因病相比，PD的发病机制要复杂得多。虽经数10年的研究，其病因至今未明，目前，认为是遗传和环境因素共同作用的结果。有生化研究证实，在PD中存在线粒体呼吸链复合物I（MC-I）的缺损，而且这种缺损特异性地发生于黑质^［13］。另一项研究发现，1-甲基-4苯基-1,2,3，6四氢吡啶（MPTP）也是通过损伤MC-I而导致帕金森综合征的发生^［14］。这些观察结果引导研究在两个层面展开：即寻找PD的线粒体基因组异常和观察PD药物代谢酶的多态性。

MC-I由40多个亚单位组成，由核基因组和线粒体基因组共同编码，后者提供7个基因。有研究指出，PD中所观察到的MC-I缺损系遗传性的，且可能源自线粒体DNA(mtDNA)^［15］。迄今为止，已有许多mtDNA多态性和突变的报道，其中包括tRNA^gin(4 336 bp)， 3 397 bp的1个错义突变，12S rRNA的1个9 bp的插入突变等。这些多态性在小样本病人组中均稍多于对照组^［16］。Kosel等^［17］ 以黑质DNA为模板，对22例病理学证实的PD病人的全部MC-I基因进行了基因组测序。除了找到已知的突变外，还在亚单位基因ND1(3 392 C/T，4 024 A/G)，ND4(11 253 T/C，12 084 C/T)，ND5(13 711 G/A，13 768 T/C)和ND6(14 582 T/C)中发现了7个引起氨基酸交换的新突变，其中11 253 T/C转换由于使保守的异亮氨酸变为苏氨酸而最有可能导致功能上的变化。此外，还检出了20个新的同义多态性。但每种突变仅限于少数病人，说明90%以上的PD并不是由于MC-I的序列变异所导致，但线粒体的突变可能对某一亚型的PD病人具有致病性。因此，线粒体基因组遗传性或获得性突变在PD发病机制中的确切作用仍有待进一步阐明。

目前，PD的多基因学说认为病变的发生很可能源自环境因素作用于遗传易患的老年个体。寻找那些可能导致个体对环境毒素易患的药物代谢酶的多态性成为研究的课题之一。细胞色素P450同功酶由负责内源性和外源性化合物氧化代谢的多底物单氧酶系统组成，具有保护机体免受有毒环境化合物伤害的功能。其最重要的成员：异奎胍-4-羟化酶由CYP2D6基因编码，由此基因多态性决定的酶功能低下，导致对异奎胍的代谢障碍，这种改变见于5%～10%高加索人。研究显示，酶功能低下者患PD的危险较对照组高2.54倍^［18］。Atkinson等^［19］在一组经病理证实的PD、AD以及Lewy体痴呆(DLB)的病人中观察了CYP2D6*4等位基因的分布情况，发现PD中这个基因型的频率增高，而在AD和DLB则无此现象。但Sabbagh等^［20］ 的研究未能重复这种结果。他们对109例PD病人所有已知的CYP2D6等位基因进行了分析，同时将病人的68名家庭成员(18例病人)也纳入了研究。结果显示，所发现的突变和等位基因在病例组和对照组的分布并无显著性差异。因此，认为CYP2D6基因的多态性并不是PD的易患因子。这些矛盾的结果说明现有的资料尚无法对CYP2D6基因座在PD中的影响做出结论。

鉴于流行病学研究提示吸烟与PD呈负相关，而细胞色素P450IA1与香烟中的致癌物质苯并吡以及其他芳香烃的激活有关，日本学者对126例无血缘关系PD病人以及176名对照者的细胞色素P450IA1基因即CYPIA1的Msp I限制性片断长度多态性（RFLP）进行了观察，发现其变异型m2这个基因型明显多见于病例组，m2纯合子患PD的相对危险是野生型纯合子的6.54倍，提示CYPIA1可能是PD的易患基因之一^［21］。

多巴胺转运体（DAT）主要分布于黑质神