癫痫为慢性发作性疾病，病程中有显著的自发性波动。改善期和恶化期交替出现，但一般无规律性，且不可预测。最近，在随机、双盲安慰剂对照的临床试验中发现，10%以上的成年人用安慰剂治疗时发作频率增加50%或以上，足以证明自发性恶化的存在。

抗癫痫药（AED）出现后不久，即发现有些病人在用药后癫痫发作频率反而增加，但未引起足够的重视，临床上常常认为是治疗无效。近年来，由于药物定量技术的发展，证实了AED确实可以使癫痫发作频率增加，甚至出现新的发作类型。AED引起的癫痫发作频率的增加多在用药后不久，尤其在加量期突然出现，停药后不久即消失，如再次应用又会出现。其发生率尚不了解。

AED导致的癫痫发作频率的增加，可能是在常规药物剂量时，其血药浓度未超过有效浓度出现的矛盾反应，也可能是药物中毒的表现，甚至可能是惟一的表现。AED性脑病可以同时伴有癫痫发作频率的增加，如苯妥英脑病和氨己烯酸脑病，但用药不当也是原因之一。目前的AED多为对癫痫的某一发作类型或癫痫综合征有效，或疗效最好。在发作类型或综合征诊断有误的情况下，导致用药不当，使发作频率增加，如将不典型失神发作误诊为复杂部分性发作。并且不适当的多药治疗也是原因之一。

目前，服药后癫痫发作频率增加报道最多的是卡马西平，其次为氨己烯酸。氨己烯酸有其治疗的最大剂量，如超过此剂量就可以出现发作频率增加。几乎所有的AED均有使癫痫发作频率增加的报道，其中丙戊酸的报道最少。

对AED引起的癫痫发作频率增加的机制尚不完全了解。在AED中毒时可能因神经毒性作用以及第二次药代动力学效应，使AED的作用扩展至常规剂量未涉及的细胞群，如苯妥英中毒时可阻滞抑制性中间神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，导致癫痫样发放易化。

在AED矛盾反应方面，以γ-氨基丁酸（GABA）系统的研究为基础提出了假说。如果GABA呈非特异性的增加，其最终效果是难以预测的。因GABA受体或两者同时被激活，那么就会出现一个脑区GABA的活性增强，而另一个脑区GABA能神经元的活性反而受到抑制，导致癫痫样发放的易化，甚至临床发作。在AED导致癫痫发作增多的同时，常有脑电图的恶化，出现广泛性同步性棘慢复合波爆发。

此外，也应考虑AED的间接作用。有些AED如安定类，可以使意识水平下降，增加癫痫发作的易感性。AED的脑外作用也应考虑，如丙戊酸可以引起高氨血症，诱发脑病，可以伴有发作频率增加或出现肌阵挛。卡马西平可以引起低钠血症，也是癫痫发作频率增加的原因。丙戊酸可以抑制卡马西平-10，11-环氧化合物的代谢，使其浓度明显增高，而使癫痫发作次数增加。

1998年Perucca在全面复习文献的基础上，对AED的应用提出了建议。首先强调正确诊断发作类型及综合征的重要性，在此基础上正确用药，并应避免无原则的多药治疗。失神发作及肌阵挛发作时应禁用卡马西平。如果发作类型一时难以明确，可先试用丙戊酸，因其很少出现发作频率增加，而且对多种发作类型均有效。

国内对AED 引起癫痫发作频率增加尚未有足够的认识，而且在治疗中常不论何种类型的发作均用同一种AED，甚至无明确目的的多药合用以及中西药合用。这是我们应该重视而且应尽量避免的。同时应该作前瞻性的定量研究，明确AED导致发作频率增加的确切发生率以及不同类型发作和不同药物间的差异。有条件时应进行动物模型的研究，这有助于了解发作频率增加的机制。

(收稿日期：1999-12-24)