一、概述

缓慢进展的失语最早于18世纪由Pick以及Rosenfeld先后描述，病人常表现为命名障碍的语言障碍，常见于Alzheimer病（AD）、Pick病（PiD）^［1］。1982年Mesulam^［2］报道6例缓慢进展的失语病人，无智能和行为障碍,并首先提出缓慢进展的失语（slowly progressive aphasia）这一概念，意指无痴呆的进行性失语，老年前期多见，病程迁延多年，晚期可出现痴呆，病变部位主要位于左侧半球外侧裂周围。1987年Mesulam^［3］进一步充实了PPA这一概念，并描述了其临床、神经影像和病理特征。1990年Weintraub等^［4,5］贴切地命名为原发性进行性失语（primary progressive aphsia，PPA）， 以后陆续有散在病例报道^［4-22］。PPA定义为病人进行性、有限度的语言障碍，病程迁延多年，无占位病变、梗死或其他脑部病变可解释其临床表现，语言障碍为病程中唯一或突出的神经系统异常^{［11，12］}。PPA为少见的疾病，其神经病理和病因学未明，目前仅有数10例报道。这类病人表现为进行性语言障碍，同时合并视觉失认，空间损害或失用。病人的语言障碍可单独存在数年，最终表现为痴呆。此组病人为一单独的疾病或为痴呆的早期表现，目前尚有争论。迄今为止，资料表明PPA与AD、PiD、PiD变异型、非特异性皮层变性合并海绵样变性、缺乏清楚组织学的痴呆(dementia lacking distinctive histology，DLDH)、额叶型痴呆（dementia of frontal lobe type，DFT）、额叶型痴呆合并运动神经元病和Creutzfeldt-Jacob病(CJD)相关^{［6-11，13，22］}。

二、临床表现

PPA常隐袭起病，以老年前期多见，从48～73岁不等^{［1-4，7，11，22］}，最年轻病例为17岁^{［11，21］}。男性多见^［4-18］。主要表现为缓慢起病、逐渐进展的语言障碍，进展速度各异^{［10，11，22］}。失语症状在5～11年后逐渐恶化。有些病人可见轻度右侧体征如面瘫、Babinski征或锥体外系体征^{［12，13，17］}。病人记忆、推理、自知力、判断能力和行为相对保留^［4-18］。病人身体健康，在日常生活中可独立活动，可达数年，常可独自穿衣、洗澡、做饭、看电视、开车、社会交往、旅行等^［4-18］。随病程进展，失语逐渐演化为全失语，出现阅读、书写、理解障碍，最后出现痴呆^［4-18］。DFT、DFT合并运动神经元病的病人中PPA发病率较高^［8，9］。

PPA病人可表现为任何类型的失语^［4］，一般可分为流利型和非流利型失语^{［4，6，11，15，17］}，亦可见全失语、命名性失语^{［8，9，15，22］}，传导性失语^［10］，Mesulam报道尚有纯词聋^［1，14］。流利型失语以Wernicke失语或经皮感觉性失语多见，而非流利型失语以Broca失语或经皮运动性失语多见。流利型失语病人最终多诊断为AD，而非流利型失语病人最终多诊断为PiD、PiD变异型或DLDH^［4，6］。

三、神经心理

一般在出现症状2～6年后，语言障碍逐渐加重，可见命名困难、命名不能、缓慢的吞吐语言、找词困难、语法缺失、言语声律障碍、缺乏清晰度。语言类型一般为电报式，句子长度缩短^{［4，6，8-11，15，21，22］}。较少见的有：语言灵活性下降、重复语言、累赘语言、文字和语义错语、语词新作（新词症）、刻板的表达。非言语交流不受损，直到疾病晚期才受损。随病程进展，理解障碍变得更加明显。书写呈进行性受损，可见拼写错误、词序颠倒和不能完成听写。叙事性书写可见单个词语或语法不完整的句子。阅读常有词语省略、替换或增加^{［6，8-10，18，19，22］}。

非流利型失语病人可见命名困难、缓慢的吞吐语言、语法缺失、语法理解和表达明显受损，音位判断受损，重复差，计数范围受限，但记忆相对保留^{［5，6，9，17，21］}。病人有让人听懂的能力，如可通过手势、写字、迂回的说法。常利用替代设施如交流卡片和笔记本。病人有获得新技能和嗜好的能力，有时甚至在语言功能继续恶化时，仍可执行简单指令性动作。常可生活自理^{［4，11，17，22］}。流利型失语病人可见空洞语言、赘语、单个生词理解困难^{［6，8，15］}。

四、神经病理

Rosenfeld最早做的PPA尸检发现，无弥漫性脑萎缩，但左侧颞叶尤以颞极、颞横回、颞下回明显萎缩。颞上回未受累。左侧外侧裂扩大，下面的白质明显减少。右侧颞极轻度萎缩。无缺血、出血或炎性所见。无胶质细胞数量增加或胶质增生。镜下可见受累区域神经元和神经纤维数量减少。神经纤维结构、细胞内外结构无改变。皮层细胞结构消失。神经细胞数量极度减少，仅少数细胞可见完整的原纤维结构。多数神经元具有相对完整的核，核周体充满颗粒状物。卫星细胞数量无增加^［1］。Mesulam^［3］认为，PPA缺乏AD、PiD、CJD特征性的病理改变，得以与其他变性疾病区分，是PPA的病理诊断根据。PPA尸检病例较少，病理改变类似其他神经变性疾病，但有人认为，多与DLDH、PiD、PiD变异型相关^［6］。大脑皮层肿胀苍白的神经元，一般称为“气球样细胞”或“Pick”细胞^{［5，8-11，15］}。尚可见非特异性改变如脂褐质形成或神经元脱失，细胞质肿胀，Nissl体脱失^{［11，15，17］}，圆形的嗜银细胞质包涵体（Pick小体）^［5，9］，同时伴有皮质浅层的胶质增生和海绵样变性^［9］。多数病例病理改变多限于左侧额颞叶，但单纯额叶、颞叶及皮质下受损为主均有报道^{［4，6，7，11］}。合并运动神经元病时，尚有皮质脊髓束和前角细胞受累^［8］。Lippa等报道的病人尸检仅见左侧额上回萎缩^［11］。Kirshner等报道2例PPA，发病后10年尸检仅见胶质增生和海绵样变性，但海绵样变性较CJD局限，主要位于左侧额颞叶皮层的浅层。电镜发现，受损细胞内外均有空泡，而CJD特征性改变为细胞内空泡^［5，19］，CJD病程发展迅速，又与PPA不同^［5］。个别病例可见一些老年斑，但不足以诊断AD^［5］。

Scheltens等^［21］采用Wolozin等制备的鼠单抗Alz-50抗体（为针对修饰的tau蛋白，分子量68 kd，最早从AD病人脑匀浆中分离），发现PPA病人颞顶叶有很多Alz-50阳性神经元，表现为颗粒状或弥漫性细胞质染色，无纤维结构，但无泛素或淀粉样蛋白（Aβ）反应性细胞，作者认为与PiD无关；而PiD病人的Pick细胞对Alz-50和泛素反应均为阳性。Kertesz等^［5］采用市售单克隆抗体NF2F11，发现嗜银性和tau免疫反应性Pick小体，但海马和齿状核未受累，这与经典的Pick病不同，后者海马和齿状核常见Pick小体。

五、辅助检查

1. 脑脊液和血清学检查正常^［6，7］。

2. EEG：常正常或可见非特异性慢波^{［6,8,17,18,21］}，偶可见左侧额颞叶局灶性慢波^［19,22］。

3. CT和MRI：早期常无异常。晚期可见广泛的脑萎缩或左侧半球外侧裂周围局灶萎缩及左侧侧脑室扩大。CT和MRI对单侧半球萎缩有近60%的敏感性^{［4-11,13,15,18-21,22］}。

4. 脑血管造影：无异常所见^［6,17］。

5. PET和SPECT：为最敏感的检查手段。疾病早期，PPA病人左侧大脑半球颞叶和外侧裂周围代谢明显降低；疾病晚期，左侧半球颞前区和额顶区代谢明显降低。右侧半球一般正常^{［4-10,17-19,22］}。亦偶有单侧颞叶、额叶或双侧额叶代谢降低的报道^{［5，8，13］}。严重病例左右半球代谢均降低^［9，20］。动态PET观察，可见左侧颞叶低代谢逐渐向同侧额叶、丘脑发展^［10］。比较而言，非流利型失语病人可见前颞叶、额叶区域代谢异常，尤以左侧半球多见^［6］。PET较CT、MRI敏感，可用于有局灶损害变性病的鉴别诊断，特别是CT、MRI正常的病人，长期随访可诊断^［8-13］。

六、诊断

PPA的诊断主要根据临床并排除其他疾病。病人的语言障碍多隐袭出现，逐渐进展，病程持续较长，疾病早期一般无认知障碍。最后出现全失语，无动性缄默和痴呆^{［5，6，9］}。流利型失语的病人多诊断为AD，非流利型失语病人多诊断为PiD、PiD变异型、DLDH^［6］。Kempler等^［10］提出PPA诊断标准：（1）临床表现各异的一组综合征，主要是语言障碍；（2）终末期不一定出现痴呆；（3）病例进展速度各异；（4）头部CT检查正常；（5）PET检查可见左侧颞叶脑代谢降低。PPA合并锥体外系体征可见于额颞叶萎缩，但以运动神经元病更为常见^［17］。Weintraub等^{［4，22，23］}认为，非流利性失语（Broca失语或经皮运动性失语）类型罕见于AD，而常见于PPA，有鉴别诊断价值。PPA病人获取新知识和技能的能力，又与AD病人不同，后者常见动机持续性减退^［4］。

七、发病机制

现已发现两侧半球偏侧化功能的性别差异。同男性相比，女性左半球语言功能和右半球视觉空间功能较弱。语言过程中脑的活动，男性限于左侧额下回，女性则双侧额下回均有活动^{［24，25］}。Shaywitz等^［24］研究发现，男女语<