多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统(CNS)慢性炎性脱髓鞘病，是细胞免疫介导的器官特异性自身免疫病。本病的确切病因至今不明，遗传易患性在本病起重要作用，本文拟就近年来对MS的候选基因筛查及全基因组扫描的研究情况进行综述。

一、候选基因(candidate gene)

寻找MS的易患基因，主要集中在对参与免疫反应产物的各个遗传基因的研究，研究这些基因是否与MS存在关联和连锁。关联研究(association study)是指某基因在患者和正常人群中同时存在，应是呈随机分布，若在患者中出现频率增加，即表示疾病发生与此基因位点或其附近基因存在关联，即发病受基因的遗传影响。连锁分析(linkage analysis)是指通过对患者家系中一些遗传多态位点的分析，而对致病基因进行定位的方法。如果一条染色体上不同基因位点所组成的单倍型的传递频率不同于按随机分离所预期的频率，在患者出现频率增多，即称为连锁不平衡(linkage disequ- ilibrium),表明此单倍型与疾病的遗传易患性有关。在研究MHC基因时，发现某些MHC基因的等位基因组成的单倍型与疾病呈现连锁不平衡，表明它们作为单倍型的频率，超过了这些等位基因单独的预期频率时，称为“扩展的单倍型(extend haplotypes),许多炎性疾病的遗传易患性与MHC特殊的扩展单倍型存在相关。

(一)主要组织相容性复合基因(major histocompatibility complex gene,MHC或HLA)

MHC或HLA位于6号染色体短臂6p^21.3上一组紧密连锁的基因簇，每个基因具有对外源或自身抗原的反应的能力，在免疫反应中发挥作用。

1.HLA关联研究：大量资料证实MS与HLA存在关联。许多报道证实与西方高加索MS患者关联的抗原有HLA-A₃、B₇、D_R2、D_W2和D_R3等。在高加索人散发的和家族发病者都与DR₂(DR₁₅)、D_Q6(D_Q1)、DW₂存在关联^［1，2］。在不同人群中与MS关联位点不尽相同。近年报道日本、意大利MS患者与DR₆、D_Q4关联。法国与DRB₁、DQ₆关联，中国与DR₂、DRW₈、DQW₁、B₁₆、BW₃₅关联^{［1，3，4］}。此表明MS中，免疫调控基因的遗传异质性特点。综合各地研究发现在HLA所有基因位点中，DR₂与MS关联的发生率最高。在不同种族，散发的或家系发病者，较多的出现与DR₂关联。在MS患者的MHC扩展单倍型组成中具有D_R2位点，这证实HLA-DR₂位点在MS发生中有较强作用^［1，2］。分子遗传学研究发现，45%的高加索MS患者有DQβ₁、0602等位基因。单倍型研究证实高加索MS患者的易患单倍型为DRW₁₅-DQW₆(DRW₁₅是D_R2的裂解物)或基因组命名为HLA-D_RBI^*1501-D_QA1^*0102-D_QB1^*0602。此单倍型与德国、瑞典、澳大利亚、土耳其的MS患者也存在关联^［1］。1999年Barcellos等^［5］对120例高加索人MS患者和中国北京32例MS患者进行HLA基因关联研究，发现二组病人均与D_RB1^*1501-D_QA1^*0102-D_RB1^*0602单倍型存在关联。在地中海区和日本还发现另一单倍型D_RB1^*04-D_QA1^*3-D_QB1^*0302与MS关联^［6，7］。有人根据实验动物模型和良性型MS患者研究，提出DR₃对MS发生具有抵抗作用^［8］。

2.HLA连锁研究：MS患者与MHC基因是否存在连锁不平衡各地研究结果不一。Stewart等^［6］从资料库中收集的11组同胞对(sibling pairs)患MS的资料，认为MHC存在明显的作用，在MS同胞对中受累同胞的HLA基因某些位点的组合超过预期频率，表明这个区域对MS的发病有遗传作用。另外在109个英国家系中的115同胞对MS患者的分析，发现有13种单倍型，确立了DR_B和DQ_A等位基因在此组家系MS同胞对具有连锁不平衡现象。另一研究发现在MS同胞对中，DR₁₅-DQ₆-DW₂单倍型与对照组比较明显增加(P＜0.05),支持此单倍型与MS发生有关^［1］。在沙特阿拉伯地区一大家系MS患者发现两个单倍型：DRB₁^*0405-DQA₁^*0501-DQB₁^*301和DQA₁^*0501-DRB₁^*301-DQB₁^*0201存在连锁不平衡。认为这两个单倍型对这一家系易患性负主要责任^［9］。但有报道在MS同胞对与MHC研究未见有连锁不平衡现象。

从以上MS与HLA各地研究情况表明，本病的遗传异质性复杂特点。

(二)T细胞受体基因(T-cell receptor genes,TCR)

TCR在免疫识别中负主要责任，因此推测，MS遗传易患性TCR基因发生突变是有可能的，由于大多数成熟T细胞表达α、β受体，故MS的TCR研究主要集中在α、β基因。TCR是一种异源二聚体由14号染色体编码的α链和7号-染色体编码的β链组成。T细胞识别抗原是由具有识别特异性抗原能力的α、β链受体。当α、β TCR细胞识别抗原时，是通过α基因和β基因编码区上的可变区(V区)进行，在V区上有许多识别各种抗原决定簇编码的基因区段，T细胞识别抗原分子的多样性和特异性是由TCR基因V区上各种各样基因重排来调控的。推测TCR基因的某些等位基因或单倍型的多态性与MS易患性有关。目前研究还无一致结果。

1.TCR β基因关联和连锁研究：一些研究支持TCR β基因多态性与MS存在关联和连锁。Eppln等^［10］报道358例德国MS患者，采用限制性片断长度多态性(RFLPS)方法，分析TCR β V区，发现家系发病的MS患者在TCR β V₆、V₇及TCR β V₆ S₁基因多态性与MS关联。同时在带有HLA-DR₂^*03等位基因的MS患者，TCR β V₆ S₁、TCR β V₆ S₃基因与MS存在关联和连锁不平衡，二者同时存在时，增加发病的危险。另外对英国115个MS家系病例，采用RFLPS方法，测定V β₈、V β₂、V β_6、7+/-等位基因，未发现MS患病同胞中有共同的单倍型增多，但使用微卫星技术分析，86个家系发现有弱的连锁(P＜0.05),若具有DR₁₅/DQW₆基因的MS患者，TCR β单倍型的遗传偏奇更为明显(P＜0.01)^［1］。此结果似乎证实了TCR β基因遗传效应的存在以及其与HLA基因的互补作用。一组对83例MS患者TCR β V区V β₇、V β₁、V β_8.4/8.5、V β_8.1、β₁₁和V β₁₅等位基因的研究，发现V β₁₁增多，与MS存在关联，此与已往报道的MS患者V β₈/V β₁₁单倍型呈偏移分布一致。支持V β₁₁基因在MS遗传中的作用^［1］，但其他一些研究未发现TCR β基因与MS存在关联和连锁的证据。

2.TCR α基因研究：有关加拿大、瑞典、德国、英国等地区的MS散发病例和同胞对发病的家系病例TCR α V区等位基因的多态性研究都未获得关联和连锁的证据；单倍型分析也未发现MS患者有共同的单倍型增加的情况^［1］。

(三)髓鞘蛋白基因(myelin protein genes)

MS自身免疫反应的靶抗原——髓鞘蛋白，包括髓鞘碱性蛋白(MBP)、蛋白脂蛋白(PLP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)和髓鞘少树突细胞糖蛋白(MOG)等成份，每一种蛋白都能诱导动物发生实验性变应性脑炎(EAE)，若编码的髓鞘蛋白基因发生突变，改变了基因的转录或出现髓鞘片段差异，可能触发自身免疫反应，因此，推测髓鞘蛋白的基因作为MS发生的候选基因是可能的。MBP占髓鞘蛋白成分最多，具有高度免疫源性，因此，对MBP基因的研究最多。MBP基因位于18号染色体18q22～23，有7个外显子，其第一外显子5′端约1.0 kb处和其他部位存在四核苷酸重复(TGGA)n,它们的拷贝数呈多态性。这种多态性与MS关联研究各地报道结果不一。Bobylan等^［11］两次研究发现，MS患者的MBP呈多态性与正常人比较有显著性差异。在丹麦、芬兰高危地区MS家系患者与MBP连锁分析发现，在MBP基因5′端1.2 kb处的(TGGA)n重复串联次数增多呈多态性，与MS连锁^［10］。1992年Tienari也证实芬兰MS患者与MBP基因的3′和5′端的多态性与MS关联^［12］。但也有一些研究未证实MBP基因对MS有遗传作用。

MOG基因位于6号染色体，在MHC基因区内，有报道MOG基因多态性与MS存在关联。近年来对一组MS家系患者进行MBP、PLP、MAG、MOG等髓鞘蛋白基因进行连锁分析，结果仅发现MOG基因与MS有连锁不平衡现象^［13］。

(四)免疫球蛋白重链基因(immu- noglobulin heavy chain genes,IgGm)

IgGm位于14号染色体，是一组复合基因，与免疫功能有关。最早发现Gm血清型Gm1-17-21单倍型在散发性MS患者有关联，较正常人群高2～3倍。另外有发现Igr链同种异型标记G₁(m)-G₁(m₃)-G₃m单倍型与MS患者关联。还发现MS患者在VH 2～5段基因的3.4 kb Bg/Ⅱ等位基因有明显增多，(P＜0.05)^［1］<