脑血管病是神经科最常见的疾病之一。它受多种因素的影响，临床表现复杂。根据病因与病理的不同，分为出血性和缺血性脑血管病。出血性脑卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血。缺血性脑卒中包括动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞和腔隙性脑梗死。引起脑血管病的原因众多，如高龄、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、高血糖、心脏病、纤维蛋白原水平异常和凝血机制障碍等，但许多人即使具备上述危险因素却未发生脑卒中，一些不具备上述危险因素的人却发生脑卒中，这说明脑卒中的发生还与其他因素有关，尤其是与遗传因素有关。刘斌等^［1］报道，脑卒中有家族聚集现象，一家系7例发生脑卒中，且发病年龄早，提示有遗传因素参与。事实上，有一部分遗传病是单基因遗传病，符合Mendel遗传规律，如常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)的基因定位在19q12。该基因的异常可导致一家系数代发生皮质下梗死，表现为中年人复发性脑卒中、假性延髓性麻痹及皮质下痴呆，但无高血压病史^［2］；在无亲缘关系的家族中也发现该基因型与表现型一致，这充分说明遗传基因在发病中的重要作用。线粒体肌病中的Melas型，临床表现为脑卒中样发作和乳酸性酸中毒，大部分病人在线粒体DNA的3 243位点有A→G点突变。Senddon综合征呈常染色体显性遗传，主要表现为脑卒中和网状青斑皮疹，其病理改变与抗磷脂抗体有关。因此，脑血管病可视为一临床综合征，当明确其遗传基因与表型的关系后，实际上部分脑出血、脑梗死和蛛网膜下腔出血只是神经遗传病所具有的一个主要症状。

然而，具有单基因遗传的脑血管病为数甚少，绝大多数的脑血管病是多因素的，是遗传与环境因素共同作用的结果。如脑卒中的发病有明显的种族差异，黑人脑卒中发病率远高于白人。在环境因素中，高血压、高血脂、高血糖、心脏病、吸烟、嗜酒及血液成分异常均是脑血管病的危险因素。这些高危因素或多或少与遗传有关。

目前，研究较多的是高半胱氨酸血症，认为它是动脉粥样硬化性脑血管病的独立危险因素。研究结果表明，血液中总半胱氨酸浓度每升高5 μmol/L，脑血管病发病机会就会升高50%^［3］，因为它造成动脉壁的损害。高半胱氨酸血症的产生是由于甲基四氢叶酸还原酶基因667C→T突变，使该酶活性下降而使血中半胱氨酸浓度升高。

原发性高血压是脑血管病，无论是出血性还是缺血性脑血管病最主要的危险因素。而原发性高血压具有明显的家族性和种族性，有家族史者的发病率为16%～37%，对照组为6%左右。黑人和白人的原发性高血压有不同的遗传因素。这些均表明原发性高血压与遗传有关。目前，已发现多个与高血压有关的基因，如血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因定位在17q23，存在3种基因型，II、ID和DD。血液中ACE水平与血压呈正相关，它主司血管紧张素的调节。ACE的基因型与卒中的发生有关，DD基因型个体易患脑梗死，尤其是腔隙性脑梗死。Margaglione等^［4］对101例对照的研究结果表明，有脑卒中史者多为ACE基因DD型。血管紧张素原(angiotensinogen, AGT)基因定位在1q42～43，其235位点的M→T突变与高血压、产前子痫和II型糖尿病有关。这些都从分子水平上阐明了遗传与高血压的关系。

高血脂也与遗传关系密切。血脂蛋白A浓度升高是动脉粥样硬化、心血管疾病的一个重要原因，但脂蛋白A的血浆浓度是由载脂蛋白(apoA)基因的遗传多态性决定的。apoA基因位于6q26～27，mRNA长14 kb，编码4 529个氨基酸和一个有19个氨基酸的信号肽。apoA基因的多态性是由于该基因1373处起始密码前5个核苷酸序列(TTTTA)n的重复数目所决定的。最近有报道，载脂蛋白B(apoB)基因可变数目串联重复序列多态性与脑梗死密切相关，可作为一个遗传标记。

糖尿病有明显的遗传因素参与，尤其是母系遗传。近年的研究结果发现，线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突变是导致家族性糖尿病的原因之一。mtDNA是独立于细胞核染色体外的基因组，具有自我复制、转录和编码的功能。它是由16 569个碱基对组成的环状双链DNA分子。Ballinger等发现，mtDNA 10.4kb的缺失导致母子遗传性糖尿病的发生，Van den Ouweland发现mtDNA tRNA^leu(UUR)基因nt3243A→G点突变是糖尿病的病理性突变。这些突变使mtDNA编码的呼吸链酶活性下降，ATP产生减少，影响β细胞分泌胰岛素而产生糖尿病。

由于脑血管病本身(CADASIL、Melas和Senddon综合征)或其高危因素(如高血压、高血脂及高血糖等)均与遗传因素有密切关系，遗传在脑血管病的发病中起了重要作用。因此，积极开展脑血管病的遗传学研究，弄清脑血管病的遗传规律，对于指导脑血管病的病因预防和临床预防，减少脑血管病的发病具有重要的指导意义。

多基因病的遗传学研究有多种不同的方法，如家系调查、孪生子研究及基因分析等，但开展脑血管病的遗传学研究应注意以下几个方面。

一、家系分析

详细总结脑血管病在家族中连续发生的典型病例，总结其遗传规律和方式，尤其是特殊的临床表现、首发症状和起病年龄，建立准确可靠的系谱。尽可能收集其家系资料，完善相应的检查，有条件的地方可采集周围血标本供以后研究使用。刘斌^［1］等报道一家系脑卒中7例，提示脑卒中有家族聚集现象和遗传因素的参与。但家族聚集现象也可能由环境因素引起，故应比较血缘亲属与非血缘亲属的发病率，寄养子女与非寄养子女的发病率。调查家系一、二、三级亲属发病情况。

二、病例对照研究

研究导致脑血管病发生的原因。研究时，须确立病例和对照的来源，尽可能匹配对照组与病人组的各项指标，精心选择需观察的项目，哪些环境或遗传因素与脑血管病的发病有关，为进一步的研究提供线索。同时分析病例组和对照组在一、二级亲属中的发病情况。

三、孪生子研究(twin study)

孪生配对分析，尤其是单卵孪生子的研究是遗传学的重要研究手段。单卵孪生是由同一受精卵发育而成的2个胚胎，他(她)们之间的遗传物质基本相同，表型特征也基本相似。双卵孪生是由2个受精卵同时发育而来，他(她)们之间的遗传物质和其他同胞一样，性别和其他表型特征都可以有较大的差别。通过观察脑血管病单卵孪生子在相似环境中生长的过程，可以研究脑血管病基因型与表型之间的关系。单卵孪生与双卵孪生的一致率差别越大，表明遗传因素在病因中所占的比重越高。但单卵或双卵孪生不能根据绒毛膜数来判断，因为单绒毛膜虽然多为单卵孪生，但2个绒毛膜不一定都是双卵孪生，大约24%为单卵孪生。根据胎盘数也是不可靠的，因为双卵孪生中大约44%仅一个胎盘。用DNA指纹可作出准确的判断。

四、种族差异比较

在人类，由于地理和文化的隔离而形成种族之间的遗传学差异，主要表现在大多数坐位上的等位基因频率间的差异。如果某种疾病在不同的种族中发病率有明显的不同，则可认为该病与遗传密切相关，但应排除环境因素的影响，因为不同种族生活的气候、地理及饮食各不相同。如在同一区域生活的黑人高血压病及脑血管病的发病率高于白人，说明该病的发生与遗传有关，深入研究下去，有可能发现相应的基因缺陷。

五、疾病组分分析

对于一些复杂疾病，特别是发病机制未完全弄清之前，可抽出某一已知发病环节单独进行遗传学分析，以确立其与遗传因素是否相关。如能证明此发病环节受遗传控制，则可认为该病有遗传因素参与。脑血管病与高血压、高血脂及高血糖有关，而这些因素又与遗传有关。在疾病组分分析时，要选择导致脑血管病最主要的因素进行分析。

六、伴随性状研究

某一疾病如与一遗传病或性状同时出现，说明该病与遗传有关。伴随症状可以是遗传连锁的，也可以是一种关联。关联是指两种不同的遗传性状在同一个体出现频率高，而不是连锁关系。伴随性状无论是关联或连锁都能对疾病遗传因素的研究提供重要线索。因此，认真寻找某些脑血管病的伴随性状对脑血管病的遗传学研究十分重要。

七、动物模型

人类病理性状遗传规律的研究受到许多条件的限制。例如，人不能培育纯系；人的世代长，观察不易进行；子代数目少，不利于分析；回顾性研究有时不能得出正确结论。动物模型研究一定程度上弥补了这些缺点。但动物模型，不管是人工复制还是自发产生，均不能完全模拟人类疾病的发生、发展过程。因此，动物模型所得出的结论不能照搬，只能作为参考。

八、分子生物学研究

分子生物学的研究主要集中在寻找脑血管病如脑梗死、脑出血及蛛网膜下腔出血的相关基因。由于脑血管病是一多基因和多环境因素影响的疾病，因此，找到一个相关基因和一种环境因素尚不能说明全部问题。但通过多个相关基因和多个环境因素如高血压、高血脂、高血糖及高半胱氨酸血症的研究及综合分析，有可能较清楚地阐明脑血管病发生、发展的全貌及在哪个环节和哪些因素在发病中起主要作用。

1.mRNA差异显示：mRNA差异显示主要用于比较基因表达的研究。它是比较两种来源mRNA的表达情况，从中找出差异。脑血管病的mRNA差异显示是提取脑血管病人和正常对照组的mRNA，以poly T加上两个随机碱基，与mRNA 3′的polyA互补，逆转录为cDNA，再加入5′端的随机引物进行PCR扩增，将其产物在测序胶上进行电泳分析，脑血管病人及正常对<