关键词： 神经肌肉疾病；重症肌无力；神经肌肉接头

【摘要】目的报道2例类似重症肌无力的肌管聚集性神经肌肉病的神经肌肉接头形态改变。方法对2例病人进行临床、电生理和肌肉病理检查。结果例1为53岁男性，主要表现为进行性肌无力和肌疲劳现象。血清抗乙酰胆碱受体抗体阴性，重复神经刺激出现肌电图波幅低频递减，远端肌电图显示神经源性损害。例2为20岁男性病人，表现为肌无力和肌疲劳现象，肌电图重频刺激出现明显递减现象。2例病人的肌肉病理检查均发现，在Ⅱ型肌纤维内出现NADH-TR深染的沉积物，电镜检查证实沉积物为管聚集。神经肌肉接头出现神经末梢脱失、变性和再生，相应的突触后膜出现初级和次级皱褶缺乏，部分神经末梢内突触小泡消失。结论类似重症肌无力的肌管聚集性神经肌肉病可能为一种新的神经肌肉接头疾病,突触神经末梢病变以及突触小泡的缺乏可能是此病的主要变化。

Myopathy with tubular aggregates: report of two cases YUAN Yun^*, YUAN Xiaodong, CHEN Qingtang, et al. *Department of Neurology, First affiliated Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100034

【Abstract】Objectives To report two cases of myopathy with tubular aggregates, which appeared to be mimicking myasthenia gravis and to study the ultrastructural changes of the neuromuscular junctions.MethodsThe two cases were studied clinically, electromyographically and serologically. Muscle biopsies were performed and the specimens were studied histologically, histochemically and ultrastructurally.ResultsCase 1, a 53-year-old man, complained about progressive muscle weakness and easy fatigability on all his extremities. Electromyography (EMG) showed neurogenic features in the distal muscles and decrement response was showed with low frequency repetitive nerve stimuli. The acetylcholine receptor antibody test was negative. Case 2,a 20-year-old man with the clinical features mimicking myasthenia gravis. The decrement response was found to be with low frequency repetitive nerve stimuli. Myopathologic study showed tubular aggregates in typeⅡ fibers in both cases. Moreover, ultrastructural investigation of the end-plates revealed degeneration and regeneration of nerve terminals. The post-junctional membranes showed mild loss of secondary clefts. The loss of vesicles was found in some nerve terminals.Conclusions our Results of observation suggested that myopathy with tubular aggregates presenting certain features of myasthenia gravis might be related to a new disorder of neuromuscular junctions in which the pathological changes of nerve terminals could play an important role.

【Key words】Neuromuscular diseasesMyathenia gravis Neuromuscular junction

肌纤维内出现管聚集首先由Gruner^［1］于1966年进行了描述。肌管聚集性神经肌肉病是指肌纤维内管聚集为主要病理改变的原发性肌肉病，多数病人表现为肌无力伴运动相关的肌肉痉挛性疼痛和僵直^［2,3］，个别病人表现为单纯的进行性肌无力^［4,5］或重症肌无力样症状^［6］。不伴肌肉疼痛和僵直的肌管聚集性神经肌肉病具有遗传性，具有显性遗传特点的病人在儿童或成年期发病，表现为进行性肌无力^［7］。具有隐性遗传特点的病人多在儿童期发病，临床症状类似重症肌无力^［6］或表现为进行性肌无力^［8］。散发病人一般在成年期发病，并且具有重症肌无力的部分临床和电生理特点^［4,5］，提示此病可能也与神经肌肉接头相关，但目前尚缺乏有关神经肌肉接头超微结构改变的资料。我们报道2例类似重症肌无力的散发性肌管聚集性神经肌肉病的临床和肌肉病理检查结果，对神经肌肉接头进行了超微结构检查。

资料和方法

一、资料

例1男性，53岁，活动后出现胸闷、双下肢无力和易疲劳2年，症状逐渐加重，近1个月出现双上肢无力和四肢麻木。无烟酒嗜好和长期服用药物史。查体：四肢肌肉均匀性萎缩伴近端肌力下降（Ⅳ级），以下肢更明显，远端肌力、肌张力正常，四肢腱反射活跃，未引出病理反射，深浅感觉正常。肌疲劳试验阳性，肌无力症状在注射新斯的明后减轻，但服用泼泥松治疗无效。重频神经刺激:1 Hz刺激时肌电图波幅下降10％，5 Hz刺激下降23％，有明显递减。10 Hz刺激结果正常。 左拇短展肌和双侧胫前肌肌电图检查显示神经源性损害。血清抗乙酰胆碱受体抗体滴度未见升高，血清钾、钠和氯正常。家族中无类似发病者。对右股四头肌进行了活检。

例2男性，20岁，主要表现为行走困难，活动后出现右下肢无力数月。查体：无明显肢体力弱，但肌疲劳试验阳性。四肢腱反射对称存在，深浅感觉正常。无长期药物服用史。血清钾正常，血清肌酸肌酶轻度升高，血清抗乙酰胆碱受体抗体未查。肌电图未见肌源性和神经源性改变，对三角肌进行重复神经刺激，可见明显的波幅递减现象。神经传导速度正常，新斯的明治疗后症状好转。家族中没有类似发病者。对左侧腓肠肌进行了活检。

二、方法

肌肉标本分为两部分。一部分在异戊烷中预冷，在液氮中进行低温冷冻，对标本进行冰冻切片，片厚10 μm。常规进行组织学和组织化学染色，包括： HE、MGT、PAS、ORO、ATPase (pH 4.3，4.6，10.4和10.6)、 NADH-TR、 SDH和NSE染色。另一部分在体积分数为0.02的戊二醛中固定，质量浓度为0.01的锇酸后固定，常规梯度脱水后进行塑料包埋，超薄切片，铅铀双染色，在半薄切片对运动终板和沉积物进行定位，而后进行定向切片，在电镜下观察。

结果

例1组织学和酶组织化学检查发现，肌肉横切面显示肌纤维排列紧密，肌纤维的直径35～75 μm。在约4％的肌纤维内出现限局性的嗜碱性沉积物，多数沉积物出现在肌膜下（图1），在MGT染色中明显红染，但在PAS和ORO不显色。在ATPase染色中沉积物主要出现在Ⅱ型肌纤维内，不具有ATP酶活性，在NADH-TR和NSE染色明显深染，在SDH染色中不显色。此外，可见数个小环状肌纤维。个别肌纤维呈现小角状萎缩，其直径小于30 μm 。在ATPase染色萎缩肌纤维累及两型。

图1肌纤维内出现管聚集HE×200

超微结构检查：在肌纤维膜下出现大片微管聚集，聚集的微管排列成束状，微管的直径为70 nm，微管的中心出现直径35 nm的浓染核心（图2）。在个别肌核内可见管丝包涵体，偶尔可见个别杆状体结构。肌间神经没有髓鞘脱失和轴索变性改变，但神经肌肉接头的神经末梢出现脱失，在脱失神经末梢的终板处可见微小的再生神经末梢（图3），相应的突触后膜初级和次级皱褶缺乏，但没有发现破坏的代谢产物，部分正常大小的神经末梢内充满致密物质，突触小泡显著减少（图4）。此外，个别肌间毛细血管壁坏死消失，仅残留基底膜和变性物质。

图2肌膜下出现管聚集电镜铅铀双染色 ×2 000

图3神经肌肉接头的神经末梢脱失和再生，突触后膜退变，电镜铅铀双染色 ×2 000

图4变性的神经末梢内充满致密物，突触小泡消失电镜铅铀双染色 ×2000

例2组织学和组织化学检查发现，在15％的肌纤维出现限局性的嗜碱性沉积物，沉积物主要出现在肌纤维中心，其组织学和组织化学特性与在例1病人肌纤维内的沉积物相同。可见散在分布的呈角状萎缩的肌纤维，其直径小于25 μm 。ATPase (pH 4.3)染色显示Ⅰ型肌纤维轻度占优势，萎缩肌纤维累及两型。个别Ⅱ型肌纤维出现肥大，其直径达135 μm。超微结构检查证实肌纤维内出现大量的管聚集。个别肌纤维出现膜下少量线粒体堆积，线粒体结构正常。

讨论

管聚集作为继发性病理改变可以出现在不同的神经肌肉病，在肌活检的出现率大约为0.5%～1.0%^［9］，所涉及的神经肌肉病包括：周期性麻痹、先天性肌强直、多发性肌炎、癌性肌肉病和药物性肌肉病（安定、巴比妥类药物和酒精）^［2-4,9］。本文报道的2例病人均没有发现上述疾病的临床和病理依据，也没有酒精中毒和长期应用药物的历史，因此我们把2例病人诊断为肌管聚集性神经肌肉病。