随着分子生物学技术的发展，神经系统遗传病的研究取得了长足的进步，如阐明了遗传早发现象的本质是动态突变，提出了dystrophin病的新概念，开展了Duchenne肌营养不良等遗传病的基因治疗，克隆了许多新的神经遗传病基因及探索了多基因病的遗传易患性特征等。本文将国内外最近的主要研究进展作一介绍。

一、动态突变性遗传病（dynamic mutation disease）

动态突变是指基因组DNA上3个核苷酸串联重复序列拷贝数不稳定地异常扩展现象。如在某一基因出现(CGG)n（C-胞嘧啶，G-鸟嘌呤）、 (CTG)n（T-胸腺嘧啶）、 (CAG)n（A-腺嘌呤）、(GAA)n, 其中拷贝数n的数目不稳定，变化很大。在动态突变的过程中，其DNA序列的首次改变使其有可能在下一代进一步改变，而经典的或静止的突变，DNA在突变代间没有变化，突变稳定地传递给下一代。因此，由动态突变引起的遗传病称为动态突变性遗传病，它具有显著的遗传早发现象（anticipation），即发病年龄一代比一代早，症状一代比一代重，三核苷酸重复序列拷贝数一代比一代多。该现象的遗传学基础是动态突变^［1］。

动态突变分两类，一类动态突变发生在外显子，另一类发生在内含子。在外显子中，又根据三核苷酸重复顺序在翻译区还是在非翻译区而分为两型。在非翻译区的三核苷酸重复顺序拷贝数几乎没有限制，可达数千个拷贝数，如脆性X染色体综合征，是由于该基因5′端非翻译区CGG扩增所致，正常人的拷贝数为6～54，患者可达2 000以上^［2］。同样，强直性肌营养不良症是其致病基因的3′端CTG拷贝数异常扩增，最高可达3 000个拷贝数，而正常人只有5～37个拷贝^［3］。相反，在翻译区的三核苷酸动态突变，其扩增的拷贝数多数限制在100以内，如脊髓小脑性共济失调1型患者的CAG拷贝数为43～81，6型为21～27；齿状核红核苍白球丘脑底核变性患者为49～68；Machad-Jeseph病患者为60～78；Huntington病患者为37～121^［4］。但所有这些编码区的重复顺序均是(CAG)n, 它编码的多谷氨酸链可能对神经系统有毒性作用^［1］。Friedreich共济失调症是目前发现的唯一的在内含子中的三核苷酸重复顺序动态突变，它是该基因的第一号内含子中GAA重复顺序的不稳定扩增，正常人GAA为1～22个拷贝，患者为200～900个拷贝^［5］。Fridreich 基因定位在9q13，1996年被克隆^［6］，几乎所有的Friedreich共济失调患者两个等位基因都出现(GAA)n结构的扩增，而杂合子只有1个等位基因的(CAA)n发生了扩展，从而从分子水平上阐明了Friedreich共济失调之一常染色体隐性遗传病。迄今已发现12个三核苷酸重复顺序性显性疾病。

在我国，周永兴等^［7］对Machad-Jeseph病进行了深入研究，发现MJD基因中单个碱基突变（GGG→CGG）影响了CAG重复顺序的稳定性。唐北沙等^［8］对脊髓小脑型共济失调患者CAG分布频率进行了分析，发现我国的SCA主要为非葡萄牙型的MJD/SCA3型，患者的CAG重复顺序为63～82次，正常人为15～38次。徐文桢等^［9］对100例正常人不同类型的脊髓小脑共济失调基因位点的(CAG)n多态性分析，发现我国正常人的SCA1、SCA3、DRPLA的(CAG)n的分布与其他民族不同。

二、抗肌萎缩蛋白病(dystrophi-nopathies)^［10］

抗肌萎缩蛋白病是由于抗肌萎缩蛋白基因缺陷引起的一组遗传疾病。该病的主要表型为Duchenne和Becker型肌营养不良(DMD、BMD)。其他表型有运动伴发的肌痛、肌痉挛或肌球蛋白尿^［11］；轻微肢带肌无力和股四头肌病^［12］；单纯肌酸激酶升高^［13］；轻度肌无力的心肌病^［14］；无肌无力的致死性X连锁扩张性心肌病^［15］等。这些抗肌萎缩蛋白病的原因是抗肌萎缩蛋白基因不同的突变产生的各不相同表型的等位基因疾病。如该基因的移码突变导致致死性的DMD，整码突变引起较为温和的BMD，第一号外显子缺失引起抗肌萎缩蛋白在心脏的表达障碍（骨骼肌表达正常）而导致无骨骼肌受累的X连锁扩张性心肌病^［16］。

对抗肌萎缩蛋白病的研究主要集中在DMD的发病机制和基因治疗方面，65%左右的DMD患者是由于DNA缺失所致，那么缺失的机制是什么呢？张成等^{［17，18］}通过对抗肌萎缩蛋白基因缺失热区的核苷酸顺序分析及蛋白的疏水性分析，提出AT富集区的同源顺序重组引起外显子的缺失，从而使蛋白的疏水性结构丢失而引起蛋白的空间结构改变，蛋白的抗牵拉功能丧失或通过抗肌萎缩蛋白相关蛋白的功能改变而产生DMD。也有认为在机械拉力的作用下，缺乏抗肌萎缩蛋白的肌膜破裂，引起细胞外液的Ca²⁺离子内流而致病^［16］。在基因治疗方面，美国食品药品管理局（FDA）通过的临床研究是肌母细胞移植治疗(myoblast transplant therapy, MTT), 它是将正常人的肌母细胞注入抗肌萎缩蛋白缺乏的肌肉，该肌母细胞与抗肌萎缩蛋白缺乏的肌细胞融合，由其产生的抗肌萎缩蛋白可修复萎缩的肌纤维^［19］。用腺病毒载体装运抗肌萎缩蛋白基因取得了重大进展。最近构建的“空病毒”为DMD解决了能容纳14 kb cDNA的载体，下一步的工作是提高其肌细胞内的转化率和表达率^［20］。另外，也有肌肉内直接注射质粒，但因其转染率低而应用受到限制^［16］。

三、Creutzfeldt-Jakob病（CJD）^［21］

已经发现至少20种PrP（prion protein）基因突变与家族性CJD有关。如105号密码子的脯氨酸被亮氨酸取代（P105L），其他突变包括：A117V、Y145Stop、D178N、V180I、F198S、E200K、V200I、Q217R、M232R、R208H以及许多插入突变等。另外，人类PrP基因129密码子基因多态性与个体是否感染CJD的易患性有关，如散发性CJD是甲硫氨酸（M）或缬氨酸（V）纯合子，绝大多数因生长激素而致的病例是V/V纯合子，所有的vCJD是M/M纯合子。国内的研究发现CJD129位密码子主要是M/M为多，部分为M/V，无V/V纯合子。治疗方面，用反义寡核苷酸封闭PrP等位基因或剔除PrP基因，有可能对CJD达到治疗作用。

四、家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）

肌萎缩侧索硬化症是一致死性的运动系统的变性疾病，患病率为4～6／10万，发病率为0.4～1.8／10万，其中家族性ALS占10%～15%，为常染色体显性遗传^［22］。该基因位于染色体21q22.1，称为Cu／Zn超氧化物歧化酶(SOD)基因，它含有5个外显子，除第3号外显子外，其余外显子均有病理性突变^{［22，23］}，迄今为止共发现45个不同类型的点突变^［24］。Brown分析了68个有SOD1基因突变的家系中194个有SOD1基因突变的患者，发现位于第1号外显子的丙氨酸4缬氨酸的突变最常见（第4位核苷酸C→T（GCC→GTC），从而编码产物丙氨酸→缬氨酸），且病情进展快，存活时间短；2号外显子的甘氨酸37精氨酸，亮氨酸38缬氨酸的突变者起病年龄早；甘氨酸37精氨酸，甘氨酸41门冬氨酸和甘氨酸93半胱氨酸的突变者存活时间较长^［22］。在290个FALS家系中，只有23.4%（68个家系）有SOD1基因突变，这说明至少还有一个基因导致FALS的发病，这也是目前我们正在寻找的新基因。至于为什么SOD1基因突变会造成选择性的运动神经元损伤的机制现还不清楚。一个可能的原因是其SOD半衰期缩短而酶活性下降，这是由于保守的疏水性氨基酸被取代后SOD的亚单位折叠改变和对邻近的氨基酸残基的干扰所致。不能及时清除自由基对运动神经元的损害。

五、Alzheimer病

家族性Alzheimer病（FAD）基因的克隆是该病研究的热点之一。现已发现3个基因与FAD有关。①位于21号染色体(21q)的APP基因717号碱基突变引起2%～3%的早发性FAD^［25］。②位于14号染色体(14q24.3)的早老素1基因点突变是80%早发性FAD病人的原因。该基因长约3kb，由10个外显子组成，编码467个氨基酸的跨膜蛋白主要分布在海马及小脑^［26］。现已发现至少25个不同的无义突变。③位于1号染色体(1q31-42)的早老素2基因114号碱基或239号碱基突变引起部分早发性FAD，为常染色体显性遗传^［27］。而常见的晚发性AD多为散发，与位于19号染色体的ApoE4基因有关。含有纯合的ApoE4基因的老年人患AD的可能性较大，而ApoE2纯合子个体有抗AD的作用，其机制尚不清楚^［28］。

六、帕金森病(Parkinson disease, PD)

PD的遗传学研究进展主要有二方面，一是Polymeropoulos等^［29］用微卫星技术对意大利发现一个PD大家系进行了分析，将其基因定位在4q21～23, 日本的Matsumine等^［30］将1个常染色体隐性遗传的家族性早发性PD基因定位在6q25.2～27.0；德国的Gasser等^［31］将1个PD家系基因定位在2p13；有作者报道家族性PD有遗传早发现象，其遗传机制可能是三核苷酸重复顺序动态突变，但对此还需要进一步证实^［32］。以上这些结果可以说明PD具有遗传性，至少有一部分家族性PD病人是单基因遗传病。这具有划时代的意义，因为至少可以说明一部分PD病人直接受遗传控制，从而可能结束PD是否具有遗传性的争论。二是PD的遗传易患性研究发现细胞色素P₄₅₀2D6基因突变与PD的发病明显相关，突变类型有单个碱基缺失或替代以及大片段DNA丢失^［33］。这可能使P₄₅₀酶活性下降，进而使肝脏的解毒功能下降，易造成MPP⁺类毒素对黑质纹状体系统的损坏。最近也有一些其他的与内外源性毒素代谢有关的酶（如单胺氧化酶、儿茶酚氧位甲基转移酶