约85%帕金森病患者未发现有明确的病因，为原发性帕金森病(PD)。其发病原因可能为多种因素共同作用的结果，这些因素包括：遗传易感性、衰老、氧化应激、毒素、线粒体功能缺陷及兴奋毒性等。近年来发现线粒体功能缺陷在PD中起重要作用^［1］。

一、MPTP的毒性作用

最初认识PD患者存在线粒体功能缺陷是来源于对神经毒素MPTP(1-methy 1-4-pheny 1-1，2，3，6-tetrahydropyridine，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)作用机制的研究。MPTP是合成镇痛剂哌替啶的类似物MPPP(1-methy 1-4-pheny 1-4-propionoxypiperidine，1-甲基-4-苯基-4-丙酸氧哌啶)的副产品，MPPP被当作毒品出售，美国吸毒者误服后中毒出现典型的PD症状，提示这种药物能选择性损毁黑质多巴胺能神经元，导致PD^［2］。在外周给药后，MPTP能通过血脑屏障进入脑内，首先被神经胶质细胞中单胺氧化酶B(MAO-B)氧化为MPDP⁺(1-methy 1-4-pheny 1-1，2-dihydropyridinium ion，1-甲基-4-苯基-1，2-二氢吡啶离子)又进一步氧化为MPP⁺(1-methy 1-4-phenylpyridiniumion，1-甲基-4-苯基吡啶离子)，MPP⁺被突触前多巴胺摄取系统摄取进入多巴胺能神经末梢，通过能量依赖的机制逆浓度梯度聚集到线粒体内，特异地与线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ结合，并起抑制作用，导致ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)快速耗竭，细胞的膜电位不能维持，钙离子的内环境稳定性受到破坏，自由基的产生增多，最终导致细胞死亡^［3］。

二、PD患者线粒体功能缺陷

MPTP能通过抑制线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ引起帕金森综合征，为研究PD发病原因提供了线索，引导人们开始进行PD线粒体功能的研究。PD患者线粒体功能缺陷首先在黑质中发现^［4］，然后又在肌肉^［5］及血小板^［6］中发现，选择性的酶复合体Ⅰ缺陷及其特异的组织分布可能在PD发病中起重要作用。

1.PD患者脑内线粒体功能缺陷：1989年Schapira等^［4］首先报道了9例PD患者与正常的年龄匹配的对照者尸解后黑质线粒体功能测定的结果，鱼藤酮敏感的NADH(nicotina-mide adenine dinucleotide reduced，还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)细胞色素C还原酶活性(反应呼吸链酶复合体Ⅰ和Ⅲ的活性)在PD患者黑质中明显下降，而抗霉素A敏感的琥珀酸细胞色素C还原酶活性(反应了酶复合体Ⅱ和Ⅲ的活性)正常，这些酶活性的比率则反应了酶复合体Ⅰ的活性的内在标准，这一比率在PD患者黑质中明显下降，提示酶复合体Ⅰ特异的NADH-CoQ(coenzyme Q，辅酶Q)还原酶的活性在PD患者黑质中明显降低。Hattori等^［7］用免疫组化方法分析，发现PD患者黑质酶复合体Ⅰ染色明显减弱，而且主要位于含有神经黑素的神经元，同一切片中的动眼神经核、红核染色正常；正常老年人黑质酶复合体Ⅰ染色也有所减弱，但PD患者与之相比差异有统计学意义。以后的研究也支持PD患者黑质中存在酶复合体Ⅰ的缺陷，并主要位于黑质致密部，网状部正常，而且酶复合体Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及乌头酸酶活性正常；不同脑区的标本研究表明在大脑皮层、小脑、顶盖区、尾状核和苍白球等部位酶复合体Ⅰ及其他呼吸链酶活性与正常对照相比差异无统计学意义，提示PD患者黑质线粒体酶复合体Ⅰ缺陷有高度解剖选择性^［8，9］。Schapira等^［10］还发现尽管PD患者黑质酶复合体Ⅰ活性明显降低，但黑质组织匀浆中总蛋白的含量及线粒体浓度与对照组并无差异，反映了在PD黑质中线粒体无代偿增多，而这种代偿增多在酶复合体Ⅰ缺陷相关的线粒体肌病中存在。

上述关于PD患者线粒体功能异常的研究均来自疾病后期，不能揭示酶复合体Ⅰ缺陷与疾病进展的关系，Jenner等^［11］研究了生前没有PD临床表现，而死后尸检表明黑质中存在神经元脱失和Lewy bodies的人群，他们处于PD的临床前状态，生化研究表明他们的酶复合体Ⅰ水平介于正常对照组及PD组之间，还没有达到统计学上有意义的水平，但有还原型谷胱甘肽水平降低，提示线粒体酶复合体Ⅰ活性部分降低与氧化损伤的标志共存于PD临床前状态中，为认识造成神经元死亡的启动因素提供了线索。

2.PD患者肌肉线粒体异常：1991年Shoffner等^［5］报道6例PD患者中5例肌肉线粒体酶复合体存在多种缺陷，1例正常，提示多数PD患者存在系统性的氧化磷酸化缺陷，但这些患者的肌肉线粒体DNA(deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸)分析未发现有缺失及点突变；肌肉组化及电镜检查也无明显异常。Cardellach等^［12］详细分析了8例PD患者骨骼肌线粒体功能，发现酶复合体Ⅰ的活性(nmol*min^-1*mg^-1)降低，患者组平均为245.8±42.8，对照组为331.6±60.1，P＜0.004；酶复合体Ⅳ活性也降低，患者组为46.1±9.0，对照组为144.1±42.3，P＜0.00001；其中还有两例患者酶复合体Ⅴ活性降低，但所有患者酶复合体Ⅱ和Ⅲ活性均正常。这些患者虽有线粒体功能缺陷但却没有明显的肌肉力弱表现，极谱法测定骨骼肌线粒体氧耗率正常，血门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肉碱激酶活性正常，乳酸及丙酮酸水平也正常；肌活检的组织病理学研究也没有肌病的表现，仅有轻度的非特异改变，包括Ⅱ型纤维萎缩，轻度的肌膜下线粒体堆积，其中1例患者有一些不整红边纤维(RRF)。Hattorid等也发现患者无论是静止状态还是有氧运动时血及脑脊液乳酸和丙酮酸水平均正常。上述研究表明尽管可有多种肌肉酶复合体活性异常，但线粒体功能相关的肌肉病理及生化改变却是正常的，患者也无明显力弱表现。另外Didonato等^［13］发现无论是肌肉线粒体酶复合体活性还是PCR(聚合酶链反应)扩增的肌肉线粒体DNA“普通缺失”都与正常对照组相比差异无统计学意义，与上述的研究结果有矛盾之处，一方面可能由于方法学上的差异，如对照组的选择、制备线粒体的方法等；另一方面可能由于所选用的PD人群不同，具有不同的遗传背景及所处环境，因而不同的患者亚群骨骼肌呼吸链功能可能正常，或存在多种酶复合体缺陷，这种生化上的异质性反映了PD可能由多种病因所致^［12］。

3.PD患者血小板线粒体功能异常：1989年Parker等^［6］首先报道10例PD患者存在酶复合体Ⅰ活性明显降低，超过50%，与对照相比差异有统计学意义；酶复合体Ⅱ和Ⅲ活性虽有轻度下降，但与对照相比差异无统计学意义；酶复合体Ⅳ活性正常。Shults等^［14］研究了11例早期PD患者，用carbidopa/levodopa治疗前后均存在血小板酶复合体Ⅰ活性下降，而复合体Ⅱ/Ⅲ、Ⅳ及柠檬酸合成酶活性正常，提示PD患者血小板酶复合体Ⅰ活性的损伤不是由于药物治疗所致，而是疾病的特征表现。

4.PD患者脑线粒体DNA的研究：Wooten等发现在一些PD患者中存在母系遗传规律^［16］，提示PD患者存在线粒体DNA突变。线粒体DNA(mtDNA)是独立于细胞染色体外的又一基因组，它有较高的突变率，但并非所有的mtDNA的突变都是致病的。mtDNA最普通的缺失(common deletion, CD)共缺失了4 977个碱基，可改变多种酶复合体的结构，损伤酶的活性^［17］。Ikebe等^［18］用PCR检测，发现PD患者脑中存在CD，在黑质及纹状体中较其他脑区高，提示CD可能与PD黑质、纹状体特异变性相关。但CD在正常人中也存在，而且用Southern杂交在有酶复合体Ⅰ缺陷的患者黑质中未能测到mtDNA缺失，在早发PD外周血淋巴细胞中也未发现CD，其他的研究提示CD为衰老所致，而非PD的特异改变^{［19，20］}。

在PD患者中，还有mtDNA点突变，Ozawa等^［21］发现2例PD患者脑中D-loop(D-环区)保守序列中存在一个C的插入及ND(NADH脱氢酶)3^A10398G突变，改变了保守的氨基酸序列，同时二者都存在CD，提示点突变加CD可能与PD相关，点突变可能造成mtDNA不稳定，加速CD产生，造成PD神经元过早衰老。以后发现在PD患者黑质中有tRNA^gln基因及ND2^G5460A点突变，12SrDNA中有9个碱基的小缺失，这些突变的意义还不清楚，可能并非一种突变与PD发病相关，而是多种、足量的突变相互作用参与PD发病，可能其中一些是PD的高危因素，而另一些为易感因素，但本身还不足以引起PD。mtDNA突变的多样性及个体间存在的特异性突变可解释PD患者双胎发病不一致及缺乏普遍的母系遗传方式^{［22，23］}。

三、引起PD患者线粒体功能缺陷的原因

PD患者存在线粒体功能缺陷，可能由于遗传异常(核或线粒体)，环境毒素(内源或外源)或二者相互作用。

1.遗传：PD患者有一定的家族发病倾向，提示遗传可能与线粒体功能缺陷相关。线粒体酶复合体蛋白由核和线粒体基因共同编码，因此二者的突变都可导致线粒体功能障碍。家系及双胞胎研究未发现与呼吸链功能缺陷相关的核基因突变^［15］。线粒体DNA分析尽管已发现脑中存在一些mtDNA突变，但目前还没有发现确切的mtDNA突变与酶复合体Ⅰ缺陷相关。尽管如此，Swerdlow等^［24］应用无线粒体DNA的细胞系已证实PD患者酶复合体Ⅰ活性降低并与mtDNA缺陷相关。他们用溴化乙啶处理培养的神经母细胞瘤细胞系，抑制mtDNA复制而不影响核基因复制，经过连续传代培养，制备成无线粒体DNA的细胞系。取PD患者血小板与上述细胞系融合，融合细胞的mtDNA来自患者的血小板，因此其线粒体功能代表了患者的线粒体功能。酶复合体Ⅰ的平均活性在PD患者融合细胞系为27.1±0.7 nmol*min^-1*mg^-1，而在正常对照融合细胞中为33.8±0.7 nmol*min^-1*mg^-1，二者差异<