关键词： 肌病；线体粒；肉碱

【摘要】目的从临床和肌肉病理的角度分析脂质沉积性肌病(LSM)的特点。方法收集20例LSM病人的临床资料，并做肌肉活检，采用常规组织学方法和组织化学方法染色，并在电镜下观察。结果结合临床和病理特点可将病例分为两组，第一组为急性或亚急性起病，四肢近端肌无力，肌酶谱明显升高，对激素治疗敏感；第二组呈慢性迁延性病程，表现肌无力和对运动不耐受，对激素治疗不敏感，肌纤维内线粒体异常比较明显。对20例病人的肌肉活检发现I型肌纤维为主的肌纤维空泡样变，油红“O”染色示脂滴明显增多，电镜也证实肌纤维内脂滴堆积，部分病例伴有异常线粒体增多。结论脂质沉积性肌病是一组生化方面十分复杂的疾病，属于线粒体肌病的一个类型，临床上以不能耐受运动和近端肌无力为主，病程呈波动性，部分可有自发缓解，肌肉病理检查有助于确诊。两组的临床病理差异可能提示脂肪代谢障碍的不同环节或不同酶的缺陷。

clinical and pathological features of lipid storage myopathy Chen Lin, Guo Zhong， guo Yupu, et al. Department of Neurology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730

【Abstract】ObjectiveTo study 20 cases of lipid storage myopathy (LSM) and to analyze them in clinical and pathological fields. MethodsThe clinical data of the 20 cases were collected and muscle biopsies were done with routine and histochemical staining. Light and electron microscopic studies were made.ResultsCombining clinical characters with pathologic changes, we divided these cases into two groups. The first group were acute or subacute onset. Muscle weakness occurred with increased muscle enzymes in the plasma. This group had dramatic responses to corticosteroid therapy. The second group were of chronic courses marked fatigue and muscle weakness. They were not sensitive to corticosteroid therapy. Mitochondrial abnormalities were obvious in this group. Muscle biopsies showed many vacuoles in the muscle fibers, especially in the type I fibers, with ORO staining positive. Electron microscopic observation demonstrated excessive accumulation of lipid droplets and with abnormal mitochondria in some cases. ConclusionsLSM was a complex disease. It was considered to be a subgroup of mitochondrial myopathies. Fatigue and muscle weakness were the prominent symptoms with recurring courses in most cases. Muscle biopsy were of use to make the definite diagnosis of this disease.

【Key words】MyopathyMitochondriaCarnitine

脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy, LSM)是指由于肌纤维内脂肪代谢障碍，致使肌细胞内脂肪堆积而引起的肌病。自70年代起，文献中陆续对LSM的临床病理表现有不少描述^［1～7］，并先后确定了肌肉组织中肉毒碱(Carnitine)缺乏症^［3］、肉毒碱棕榈转移酶(CPT)缺乏症^［5］、乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症^［8，9］以及肌腺苷脱氨酶(MADA)、细胞色素C氧化酶(COX)等其他线粒体酶缺陷对脂肪代谢的影响。我们报道一组LSM，从临床和病理的角度进行分类，旨在为诊断和治疗这组代谢性疾病提供参考。

资料和方法

一、病例选择

经临床病理诊断的LSM共20例，其中男性12例，女性8例，发病年龄2～50岁，其中20岁以下8例，20～40岁7例，40岁以上5例。均符合：(1)临床和实验室检查符合近端为主的肌病。(2)肌肉病理显示肌纤维内脂滴明显增多，不伴有其他特征性的病理改变。(3)临床排除其他引起脂肪代谢障碍的疾病，如肝病、肾病、酒精中毒等。(4)无其他脏器损害，基本除外系统性脂肪代谢障碍。

二、肌肉病理检查方法

1.肌肉活检标本，用经液氮冷却的异戊烷固定，冰冻切片，做下列染色：苏木素-伊红(HE)、改良高墨瑞(MGT)、高碘酸Schiff反应(PAS)、油红“O”脂肪染色(ORO)、还原型辅酶I(NADH-TR)、细胞色素C氧化酶(CCO)、非特异性酯酶(NSE)、酸性磷酸酶(ACP)、碱性磷酸酶(AKP)、ATP酶，光镜下观察。

2.肌肉活检标本，用2.5%戊二醛固定，锇酸染色，电镜包埋，半薄切片，甲苯胺蓝染色，光镜下观察。超薄切片，铅铀染色，透射电镜下观察。

结果

根据病人的临床病理特点，我们将病人分为两组。

第一组9例，其中男性4例，女性5例，年龄11～41岁，平均26岁，病程2个月至15年，平均36个月。临床特点：(1)呈急性或亚急性起病，病情在数天至数月内达到高峰；(2)6例在发病初期有胃肠道症状如食欲减退、恶心呕吐、腹泻及消瘦；(3)主要表现为四肢近端中～重度肌无力，并有不同程度的颈肌、咀嚼肌和球部肌肉受累，3例有轻度肌肉压痛，肌肉萎缩不明显；(4)血清肌酶谱明显高于正常，其中4例肌酸磷酸激酶(CPK)高于正常10倍以上，血清天冬氨酸转氨酶(AST)，乳酸脱氢酶(LDH)比正常高5～10倍；(5)肌电图检查均呈肌源性损害，但无肌炎活动期的典型改变，1例伴有神经源性损害；(6)对激素治疗反应敏感，其中5例在用激素1周内病情迅速好转，3周左右肌力和肌酶谱恢复正常。5例完全自发缓解；(7)4例为单相病程，另外5例反复复发，最长病程达15年。病人无明显肌萎缩，肌力可恢复，预后较好。

肌肉病理特点：部分肌纤维轻度萎缩，内有大量小筛孔样的空泡(图1)，无肌纤维坏死，2例偶见再生纤维，未见到不整红边纤维(RRF)，间质无异常改变。ORO染色显示部分肌纤维内有大量脂滴(图2)。PAS染色无糖原增多。ATP酶染色显示I和II型肌纤维比例基本正常，空泡样变纤维多为I型肌纤维。部分空泡样变肌纤维NSE深染。半薄切片，甲苯胺蓝染色亦显示I型肌纤维内大量空泡(图3)，电镜观察可见肌纤维内脂肪颗粒明显增多，分布于肌原纤维之间或肌膜下，线粒体稍多，但无结构异常，无糖原增多，肌原纤维结构无改变。

第二组11例，其中男性8例，女性3例，年龄2～50岁，平均29岁，病程2个月至17年，平均52个月。临床特点：(1)多呈亚急性或慢性起病；(2)主要表现为轻～中度的近端肌无力，伴有颈肌、咀嚼肌和球部肌肉受累，6例近端肌肉萎缩，6例伴有明显的易疲劳现象和活动后肌肉酸痛，4例有活动后心慌气短，3例有周围神经病表现，3例有可疑的家族史；(3)7例肌酶谱轻度高于正常，4例中度升高，且以LDH为著；(4)肌电图示肌源性损害，3例合并有神经源性损害；(5)4例为单相病程，7例为反复复发性病程，对激素治疗不十分敏感，也可自发缓解，但缓解往往不完全，病情迁延不愈。

肌肉病理特点：与第一组相比，肌纤维内空泡较少，除脂滴明显增多外，PAS染色着色略深，3例伴有神经原性损害。电镜下除脂肪颗粒明显增多外，尚可见到异常线粒体堆积和晶格状包涵体(图4)，糖原也有轻度增多。1例神经活检见到轴索内也有脂滴增多。

讨论

肌肉组织中脂肪的代谢是在线粒体上进行的、有一系列酶参与的主动转运和转化过程^［6］，广义上来说，脂质沉积性肌病属于线粒体肌病的一个类型，病理研究中也发现脂质沉积性肌病常伴有线粒体增多，部分病例尚可见到线粒体内晶格状包涵体^{［1，2，4，6，9，10］}，而线粒体肌病也有不同程度的脂滴增多。目前生化方面比较明确的脂质沉积病有：(1)肉毒碱缺乏症：病变部位可能在细胞膜至线粒体外膜上，直接影响肌细胞对肉毒碱的摄取和利用^{［3，6，7］}，临床表现为近端无力，激素或肉毒碱治疗有效^{［1，2，4，6］}；(2)CPT缺乏症：以发作性肌肉疼痛和痉挛伴肌红蛋白尿为特征，高糖中脂饮食可减少发作^［5～7］；(3)乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症：表现为易疲劳和近端肌无力，核黄素治疗有效，肌纤维内除脂滴增多外，糖原也稍多，伴有线粒体形态异常^［9～12］。除此之外，线粒体内其他酶，包括细胞色素C氧化酶，肌腺苷脱氨酶缺乏症等可引起继发性肉毒碱或CPT缺乏和脂肪氧化障碍，造成脂肪堆积^［13］。

脂质沉积性肌病是十分复杂的，无论是生化或临床上都有许多异质性^{［9～11，14～16］}，临床上常容易被误诊为急性或慢性多发性肌炎、重症肌无力、进行性肌营养不良、糖原沉积性肌病或类固醇性肌病等。本组病例的特点为：(1)以不能耐受运动和近端肌无力为主要表现；(2)病情呈发作性或波动性，常有自发缓解；(3)激素治疗有效，部分病人的症状和肌酶谱可在短期内恢复；(4)肌电图呈肌源性损害。根据以上特点可以考虑脂质沉积性肌病之可能，肌肉病理证实肌纤维内脂滴明显增多则可以确定诊断，有关的肌肉组织生化测定有助于进一步分类。

本组病例主要依据肌肉病理诊断，尚不能确定其生化类型，但从病人的临床特点、病理改变和对治疗的反应来看，第一组可能为原发性肉毒碱缺乏性肌病，第二组可能是线粒体内乙酰辅酶A缺乏症或其他线粒体酶缺陷所致，属于以脂肪代谢障碍为主的线粒体肌病。尽管脂质沉积性肌病与线粒体肌病的关系尚有争议，一些脂质沉积性肌病的生化缺陷和基因异常尚难确定，但着力提高对LSM的临床认识和诊断能<