在过去的几年中，世界各国的神经病学家们非常重视缺血性脑卒中治疗的研究。1997年，有关这方面的研究结果有多篇报道，其对国内同行在处理类似情况时，有指导和帮助作用。在本期国际动态专栏中，将就缺血性脑卒中急性期治疗研究的最新进展介绍如下。

一、阿司匹林和其他抗凝剂在缺血性脑卒中急性期的应用

阿司匹林有抗血小板凝集的作用，已被广泛用于缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)的治疗和预防。但缺乏整体评价缺血性脑卒中急性期使用阿司匹林或抗凝剂的临床效果和其安全性的研究报道。下面介绍近期发表的4个在全世界范围内由多个国家或中心进行的大宗病例研究结果。

1.国际性卒中临床药物实验研究［International stroke trial. IST. Lancet, 1997, 349:1569-1581］：这是一个由36个欧美国家、467个医院参加的、对19 435例病人进行的随机分组、开放式研究。所有病人在临床上均被诊断为缺血性脑卒中，并排除出血性脑卒中的可能。96%的病人经CT诊断。病人在发病后48小时内开始服药，并维持至少14天。在发病后的第14天以及6个月时，以死亡和生活依赖程度二项为观察的终点指标。全部病例随机分为四组，其中2组用来观察阿司匹林的疗效，2组用来观察肝素的疗效。在阿司匹林治疗的观察对象中，病例分为治疗组(300 mg/d，口服或100 mg静脉注射)和对照组。而在肝素治疗的观察对象中，四分之一病例给予5 000 IU肝素皮下注射，每日2次；四分之一病例给予12 500 IU肝素，每日2次，其余一半为对照。

在肝素治疗观察对象中，发病后14天，病人的死亡率在用和不用肝素组之间差异无显著意义。而在发病后6个月时，死亡或生活不能独立病人的比例，在用和不用肝素组之间差异亦无显著意义。使用肝素的病人缺血性脑卒中的复发率在第14天低于对照组(用肝素组2.9%，未用肝素组3.8%)，但用肝素的病人颅内出血的发生率却明显高于未用者(用肝素组1.2%，未用肝素组0.4%)，尤其是使用大剂量肝素时。这一结果提示使用肝素时风险较大，如果要使用肝素的话，也应用较小剂量(10 000 IU以下)，以减少颅内出血的发生。

在使用阿司匹林的观察对象中，发病后第14天时，用和不用阿司匹林的病人比较，死亡率无显著差异。在发病后6个月时，用阿司匹林的病人中死亡或生活不能独立的患者比例稍低于不用阿司匹林的病人(用阿司匹林组62.2%，未用阿司匹林组63.5%)，但差异无显著意义(2P=0.07)。但在参照基线预后校准后，两组的差异有显著意义。每1 000例病人中，服用阿司匹林的病人中死亡或生活不能独立的病人例数较未服用阿司匹林的病人少14人。同时，服用阿司匹林能显著减少缺血性脑卒中的复发率，但不增加颅内出血的发生率。因此，IST研究结果显示，缺血性脑卒中病人早期使用阿司匹林能改善预后，减少复发，且不增加颅内出血的发生率。

2.中国人急性卒中临床药物研究［Chinese acute stroke trial. CAST. Lancet, 1997, 349:1641-1649］：这是一个由中国413家医院、21 106例病人参加的随机抽样、使用安慰剂对照的临床药物研究。该研究的设计与前述的IST研究相同。96%的病人经CT诊断(其中87%在用药前进行)，病人在发病后48小时内开始服用阿司匹林(160 mg/d)，并维持至少4周。在发病后4周或出院时，以死亡或生活依赖程度为疗效的观察终点指标。

研究结果发现，服用阿司匹林病人的死亡率(343例，3.3%)明显低于服用安慰剂的对照病人(398例，3.9%)。同时，缺血性脑卒中的复发率在服药的病人中(167例，1.6%)显著低于对照组(215例，2.1%，2P=0.01)。但服用阿司匹林的病人(115例，1.1%)颅内出血的发生率稍高于安慰剂对照组(93例，0.9%，2P＞0.1)。病人出院时，服用阿司匹林的病人的死亡或生活不能独立者的比例，平均每1 000例中，较服用安慰剂的对照组少11人。这一结果与IST的研究结果一致，再次显示缺血性脑卒中病人早期服用阿司匹林(中国人剂量，160 mg/d)，可以显著改善预后，减少缺血性脑卒中的复发。

3.欧洲脑卒中预防药物临床研究2(European stroke prevention study 2)：1987年发表了第一次欧洲脑卒中预防药物临床研究［European stroke prevention study. ESPS group. Lancet, 1987, ii:1351-1354］的结果。该多中心研究发现，大剂量潘生丁225 mg/d (分3次)合用阿司匹林990 mg/d (分3次)能显著减少缺血性脑卒中或TIA病人再次发生脑卒中的机率(较服用安慰剂的病人少38%)。为进一步了解单用潘生丁或阿司匹林对复发的预防作用，及其与合用疗效的比较，同时研究小剂量阿司匹林对卒中复发的作用，1989～1995年，再次进行了第二次欧洲脑卒中预防药物临床研究［Diener， et al. J Neurol Sci, 1996, 143:1-13］。这一研究是在13个国家的59个中心，对6 602例病人进行2年的双盲、安慰剂对照实验。参加的病例为近期患有TIA或缺血性脑卒中的病人。研究对象随机分为四组：单用阿司匹林(25 mg，每天2次)、单用潘生丁(200 mg，每天2次)、合用阿司匹林和潘生丁以及安慰剂对照。脑卒中和(或)死亡是主要的疗效观察指标，而TIA、心肌梗死、缺血发作和其他血管性病变发作为次要指标。用药追踪2年后发现，与服用安慰剂的研究对象比较，单用阿司匹林或潘生丁、或合用两种药物的病人脑卒中发生的机率分别减少18%、16%和37%。合用阿司匹林和潘生丁的病人脑卒中复发率明显低于服用单一药物的病人。同时，单用阿司匹林或潘生丁、或合用两种药物的病人发生TIA的机率也较对照组明显减少，尤其是合用药物组病人的TIA发生频率较对照组减少36%。但是，尽管使用小剂量阿司匹林，它引起的出血现象仍较对照或使用潘生丁的病人多。

4.血管性脑缺血性卒中阿司匹林与抗凝剂比较的临床药物试验［The stroke prevention in reversible ischemia trial study group, SPIRIT study group. Ann Neurol, 1997, 42:857-865］：一般认为口服抗凝剂可以较阿司匹林更加减少缺血性脑卒中的复发危险，但对它所能带来的出血的程度并不清楚。为回答这一问题，以欧洲国家为主的58个研究中心开展了一项预期有3 000例病人参加、平均观察2.9年的临床药物研究，对已患有TIA或轻度缺血性脑卒中病人，比较口服中度剂量的抗凝剂(包括苯丙羟基香豆素、新抗凝和双香豆素)和小剂量阿司匹林(30 mg/d)对预防脑卒中发生的作用及其安全性。以血管性病变所致的死亡，非致死性脑卒中、心肌梗死以及出血性并发症为观察的终点指标。该研究在完成第一阶段后(1993年4月～1996年5月)，对所收集到的1 316例病人(平均观察14个月)的结果分析后发现，服用抗凝剂药物的病人组达到终点指标的机率明显高于服用阿司匹林病人组，主要是由于出血引起的并发症。8.1%(53/651)服用抗凝剂的病人出现严重的出血并发症，而服用阿司匹林的病人仅有0.9%(6/665)。因此，该研究被迫终止。但是，有关小剂量抗凝剂在预防脑卒中发生的作用仍有待进一步研究。

二、溶栓疗法治疗急性缺血性脑中风

溶栓疗法是目前由美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一治疗急性脑梗死的方法。国内外都在开展这一研究。最常用的溶栓剂包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、链激酶和尿激酶。使用溶栓疗法必须遵循严格的条件，否则将导致严重后果［高宗恩、郭玉璞.中华神经科杂志，1997，30：309-311］。有关溶栓疗法的研究很多，也有不少争论。现将最近的一些报道做一介绍。

至今，有关t-PA治疗脑梗死，只有两个研究报告是采用多中心、大宗病例参加的、随机抽样、双盲和有安慰剂对照的设计［Lyden, et al. Neurology, 1997, 49:14-29］。分别在欧洲和美国进行。在欧洲的临床研究中，病人在脑卒中后6小时内给予溶栓治疗(其平均发病时间为4小时)。所给的t-PA剂量为1.1 mg/kg体重，静脉注射。在3个月后观察病人发现，用和不用t-PA的病人之间临床症状的改善并无显著差别。而在美国的研究中，所有624例脑梗死病人均在发病后3小时内给药，其t-PA剂量为0.9 mg/kg体重(但总量不得多于90 mg)。神经功能分别在发病后24小时和3个月进行观察比较，发现t-PA能显著改善病人的神经系统症状，促进神经功能的恢复，并减少长期功能障碍的发生。

而有关使用链激酶溶栓的三个大宗病例的临床研究(意大利、欧洲和澳大利亚)均因出现明显的出血并发症和高死亡率而提前终止研究。但在这三项研究中，选择的发病时间较上述美国研究的发病时间长，它们均以发病后6小时或4小时内为选择病例的标准。同时，链激酶的使用剂量也可能较大。因此，不能排除这些因素可能是导致研究失败的原因。链激酶的作用有待进一步论证。但一份最新的研究报道［Yasaka, et al. Neurology， 1998, 50:626-632］，利用单光子发射计算机体层摄影术和经颅多普勒超声来观察链激酶治疗前后病人的脑灌注和脑血流情况。他们发现，尽管在发病4小时内使用链激酶能明显改善病人脑灌注和使血管再通，但3个月后的临床症状与对照组比较并无明显的差异。提示，链激酶所带来的脑血流的改善仍不够及时或广泛，因此，对整个临床功能的恢复作用不大。

另一个值得一提的研究是最新发表在1998年2月Nature Medicine上的一篇文章。以前有研究报道，t-PA本身可能加重由兴奋性氨基酸谷氨酸引起的神经变性或由兴奋性氨基酸介导的缺血性神经损伤。为进一步探讨这一问题，作者利用基因失活技术，培育不具备t-PA活性的小鼠，然后观察比较大脑中动脉栓塞对具备(野生型)和不具备t-PA活性(突变型)小鼠脑组织损伤的程度。结果发现，不具备t-PA活性的小鼠脑梗死区的大小只是具备t-PA活性的小鼠梗死灶大小的一半。而给这些小鼠静脉注射t-PA，可显著增大缺血所致的梗死灶。本研究结果进一步证实了t-PA尽管能<