第四届国际阿尔茨海默病(AD)/帕金森病(PD）进展会议于1997年5月18～23日在以色列的Eilat市举行，论文约275篇，AD及PD约各占一半，有关AD的药物治疗论文约40篇，简介如下。

一、提高脑内胆碱水平的药物

对AD患者的脑活检以及正电子发射体层摄影术(PET)检测，证实AD患者脑内释放乙酰胆碱（ACh)的神经元较易变性，脑皮质的胆碱神经支配减少，烟碱受体(nicotinic receptor)也减少，并发现这些改变与患者认知功能损害程度相一致。治疗AD首要是提高患者脑内ACh释放的水平、抑制其降解、或在脑皮质及海马的突触后模拟其作用。这一类药物包括胆碱酯酶抑制剂(AChEI)、毒覃碱受体(muscarinic receptor,M受体)激动剂和拮抗剂、烟碱受体(nicotinic receptor,N受体)激动剂和拮抗剂。其中进展最快的是第二代AChEI。

1.第二代AChEI:AChEI可延长突触ACh的利用，使其在突触后受体起作用。第二代AChEI包括五种药物：9-氨基四氢丫啶(tacrine）、E2020、ENA-713、eptastigmine、敌百虫(metrifonate)。其中以metrifonate研究最多，metrifonate又名memaron，曾用于治疗人类血吸虫病，现在人们重新研究它的药理特性并尝试用于治疗AD。 metrifonate并无内源性胆碱活性，它是通过其活性代谢产物——敌敌畏(DDVP）发挥作用的。DDVP直接抑制脑内乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuchE），这种抑制作用可通过检测红细胞的胆碱酯酶水平来证实。经临床大样本患者的随机、双盲、安慰剂对照研究，用药时间为26周，结果显示metrifonate能改善AD患者的认知功能。由于DDVP结合在AChE和BuchE的活性中心，起到“稳定的”酶抑制水平，所以作用时间长，每日用药一次即可。对照研究也显示该药的毒性低，患者的耐受性好。本药常见的副作用呈暂时性，较轻的腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腿痉挛等拟胆碱性药物反应。此外，使用metrifonate有时伴发轻度、不恒定的收缩压和舒张压改变，并有剂量依赖性的心率减慢，这些改变是AchEI的迷走神经紧张效应的结果。也有将metrifonate与1993年推出的tacrine在临床上进行治疗AD的比较，结果表明metrifonate比tacrine疗效优越。

2.毒覃碱受体激动剂：近年来的研究发现AD患者的胆碱能功能下降可导致β-淀粉样蛋白形成，后者可能损伤毒覃碱受体(mAChR)与G蛋白偶联，引起信息传导作用的降低，反过来又导致β-淀粉样蛋白变性，构成恶性循环。经研究认为AD早期的胆碱功能缺乏可能通过M1选择性激动剂来预防。M1激动剂的作用：(1)阻止β-淀粉样蛋白形成；(2)减低tau的磷酸化作用；(3)可能代偿神经营养素功能障碍；(4)抑制细胞凋亡。结论是M1激动剂可改善AD的认知功能障碍，也可延迟AD的发病及其进展。

第二代AChEI的作用是基于突触前神经元的完整，当病情继续进展时，这种完整性就会受影响，AChEI的作用就会减弱。毒覃碱受体则与AChEI不同，它不依赖内源性 ACh的利用或突触前神经元的完整，然而早期的研究表明毒覃碱受体激动剂的生物利用度很小而副作用颇大。随着毒覃碱受体亚型的发现，人们推测大部分副作用是由于同时兴奋了周围的M2和M3受体。随后人们又研究了M1受体的选择性部分激动剂，用其治疗AD能提高患者的认知功能和减少了以前用药的副作用。这种称为“功能性选择性M1受体激动剂”:① SB202026 (MEMRIC) {R-(Z)-2-(methoxyimino)-1-azabicyclo［2.2.2.］ octane-3-acetonitrile},已进行临床的随机、双盲、安慰剂对照实验，证实该药对AD有一定疗效，安全性和耐受性较好。②Lu25-109，这种激动剂伴有M2/M3受体拮抗剂成分。副作用是胆碱能反应，表现为唾液增加、头晕、胃肠不适等。③milameline (CI977/RU35926) 除了具有减少β-淀粉样蛋白形成、抑制细胞凋亡的作用之外，与tacrine合用还能逆转由于东莨菪碱(scopolamine）引致的智能障碍，而且这两种药合用比单独使用其中一种的药量要低得多，且副作用也较少。

3.烟碱受体激动剂：愈来愈认识到烟碱受体对人类认知功能的重要性，使用放射性核素和正电子发射体层摄影术(PET)检测AD患者的脑部，发现皮质区烟碱受体选择性丧失，试用胆碱能药物治疗后，患者的注意力及警觉性有进步。烟碱受体激动剂包括α-4、β-2、α-7。烟碱受体激动剂合并其他药物，如AChEI、神经生长因子(NGF）等长期治疗AD后，PET检测可见烟碱受体好转。推测可能由于在烟碱受体上有别于烟碱结合点的一个异构位置起了交互作用。

4.M2受体拮抗剂：近年来5种毒覃碱受体（M1～M5）已克隆，M2受体亚型位于大脑皮质和海马的突触前面，M1受体位于突触后。M2受体受激动可抑制ACh的释放。已有不少实验寻求选择性M2受体拮抗剂，大约60种以上的喹核碱（quinuclidine）衍生物及其同功异构体被分析研究，发现其中含“成分I”的F-衍生物均具有对M2 受体的高选择性、明显的抗胆碱酯酶活性以及低的急性毒性的特点。该药已完成药理学研究，有望成为治疗AD的一种有效新药。

二、其他药物治疗

1.Propentofylline:是一种腺苷重摄取/磷酸双酯酶抑制剂，能抑制脑内小胶质细胞的浸润及其后由于病理性胶质细胞的激活所致的细胞中毒；该药通过对神经元，尤其是对小胶质细胞和星形胶质细胞的调节产生神经保护作用。研究还显示该药也能抑制AD的小胶质细胞激活以及淀粉样蛋白的生成。临床上已对该药进行了多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照实验，经Propentofylline治疗组(包括疑诊AD及疑诊血管性痴呆）265例，安慰剂组85例，经过两期（各为48周和8周）服药治疗，两组结果比较，治疗组AD患者表现的认知功能总体情况及日常活动均有较明显改善。停药6周后，治疗组的病情与安慰剂组比较仍见好转。该药的安全性和耐受性较好，停药后也未见停药反应。

2.预防性治疗：有学者提出，发展抗AD药物的未来趋势应是针对那些经过基因测试、表明具有发病危险的基因型患者作为预防性治疗的对象。有人采用3种药物（CDPC+PRC+NDP）联合治疗AD患者超过两年以上，可见到有某些特殊基因型的AD患者病情缓解。这些药物具有多效性，可能对脑细胞激动素以及小胶质细胞的激活产生免疫调整作用，显示了明确的神经保护效应。又因为这些药物的作用持续时间长、副作用小，对那些有特殊基因型的患者可作为预防性治疗。另外，这类药物如CDPC、NDP还有清除脑内沉积的β-淀粉样蛋白的作用。

3.联合用药：AD患者常有前脑胆碱神经元丧失，合并微循环损害伴有葡萄糖转运功能减弱，从而增加了小胶质细胞的活性，引起胶质过氧化、ATP减少、磷酸酯的转化。又因乳酸堆积产生细胞毒性，促使铁质从铁结合蛋白中释放，导致自由基生成、谷氨酸释放和细胞损害。在这些患者中使用AChEI能改善认知功能，同时并用其他药物，如铁络合剂、Aspirin、单氨氧化酶抑制剂等，常可改善AD及血管性痴呆患者的症状。

4.其他：抗氧化剂、雌激素、抗炎药等。

三、AD药物治疗研究发展方向

有人预计从1993～2015年，治疗AD的药物发展大概分为下列三个阶段进行，三个阶段的药物均会有交叉和重叠。

1.1993～2000年左右，主要用于恢复神经递质水平，改善胆碱能功能的药物；

2.2001～2007年左右，主要是明显地阻止神经元功能减退、预防异常淀粉样蛋白蓄积或减低其毒性的药物；

3.2008～2015年左右，主要是促进神经元生长的神经营养因子的药物。

(收稿：1998-02-25修回：1998-03-14)