癫痫患者较其他慢性神经系统疾病及健康成年人更易出现生殖内分泌功能异常^［1］。38%～71%的男性患者可出现性欲降低、性功能减退^［2］。女性患者可出现多囊卵、月经周期紊乱等表现，尤其以无排卵型月经周期为特点^［3］。即癫痫患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱，最终表现为性激素水平的改变。其原因是多方面的，除了社会、精神因素外，抗癫痫药物(AED)可通过影响睾丸间质细胞功能或对性激素代谢产生影响，而使血清中性激素水平改变；癫痫发作本身也可影响性激素水平。另一方面，性激素水平的变化也可对中枢神经系统神经元的功能产生影响，引起或抑制癫痫性放电，从而加重或减轻癫痫患者的病情。

现对两者之间的关系综述如下。

性激素的产生、代谢、生理作用及调节一、睾酮(T)

睾酮是男性体内最主要的雄性激素，可影响精子的发育及成熟，可促进与维持男性副性征和性功能。男性体内的睾酮95%由睾丸间质细胞分泌；在女性，肾上腺皮质是产生雄性激素的主要场所。睾酮在血浆中可与性激素结合球蛋白(SHBG)

特异性结合，还与血浆白蛋白发生非特异性结合，只有很少量呈游离状态。睾酮在被膜细胞产生后，绝大部分在颗粒细胞内芳香化酶的作用下转化为相应的雌激素而发挥雌激素的生理效应。睾酮主要在肝脏降解、灭活。

二、雌二醇(E₂)

睾酮是合成雌二醇的直接原料，可由乙酰辅酶A或胆固醇合成。睾酮在下丘脑中可经过芳香化酶系的作用而转变为雌二醇。

三、促性腺激素

由垂体前叶细胞分泌。在男性黄体生成素(LH，在男性又称间质细胞刺激素)

主要作用于睾丸间质细胞，刺激其合成雄性激素；滤泡刺激素(FSH)主要刺激曲细精管中的支持细胞合成雄性激素结合球蛋白(ABP)。

四、促性腺激素释放激素(GnRH)

主要由下丘脑弓状核、室周围前核腹侧部等处分泌。其分泌受许多因素的影响，杏仁核对其分泌具有十分重要的作用。

五、下丘脑-垂体-性腺轴

在男性GnRH调节着FSH与LH的分泌，但LH与FSH也反馈于下丘脑和调节着GnRH的分泌。LH、FSH促进T及ABP的分泌，但T也可反馈于下丘脑和垂体，抑制LH的分泌。在女性，这一调控关系更为复杂。

抗癫痫药物

目前，应用于临床的抗癫痫药物(AED)主要分为三类：①可增强脑内抑制系统功能的药物，如苯二氮■类、巴比妥类、丙戊酸；②增强神经元膜稳定性的药物，如苯妥英钠(PHT)、卡马西平(CBZ)；③减弱兴奋性传导功能的药物，如一些兴奋性氨基酸拮抗剂等。AED主要在肝脏进行生物转化，生物转化的各类反应均需由酶催化，主要为肝微粒体酶系统，其专一性很低，可受到多种生理和病理因素的影响，许多AED，如CBZ、PHT、苯巴比妥(PB)，对此酶有诱导作用，使之活性增强，而另一些药物如丙戊酸则抑制其活性。AED与类固醇均可被同一肝微粒体酶系统羟化，CBZ等可通过诱导肝微粒体酶系统，增强类固醇代谢，从而影响基础性激素水平。

癫痫与性激素

一、AED引起的性激素水平的变化

1.雄性激素的变化：1975年，Christiansen等^［4］首先发现男性癫痫患者与正常人相比，其雄性激素及脱氢雄甾酮明显降低，由此开始了对癫痫患者性激素的一系列研究。Toone等^［5］报道了72例治疗后的男性患者均有T、SHBG、FSH、

lH升高。Barragry等^［6］对服用AED的男女性癫痫患者研究发现，二者SHBG均升高，但只有男性出现T水平升高。

T在血中以3种形式存在：游离睾酮(FT) 2%、SHBG 43%～45%及白蛋白结合睾酮(ABT) 53%～55%，FT及ABT可被组织利用，发挥其生理作用，而SHBG无生理学活性。因此，可以通过测定FT及非SHBG结合睾酮及游离雄性激素指数(FAI=血清中睾酮/血清中SHBG×100%)来推测男性性功能状况。

具有肝酶诱导作用的AED，可直接作用于肝脏诱导SHBG的合成^［6～8］，使

sHBG水平升高，被组织利用的具有生物活性的FT水平相应降低，TT升高或不变。

正常人应用CBZ后SHBG、FAI均发生了变化^［7］，未治疗组的SHBG未发生类似改变^［8］，即说明了AED可引起性激素水平改变。这种性激素水平改变的报道结果并不完全一致。有的患者治疗后仅出现FT水平改变，Toone等^［5］证实了治疗后的癫痫患者FT水平下降，提出FT下降与性功能减退有关。Fenwick等^［9］认为性欲下降与FT水平降低明显相关。亦有报道，尽管FT水平无明显改变，但FAI明显降低^［8］。Herzog等^［10］对8例经AED治疗后性欲减退的男性癫痫患者研究后发现，其非-SHBG结合睾酮明显降低。在他们的另一项研究中发现，性功能正常癫痫患者的非-SHBG结合睾酮为性功能障碍患者的2倍，二者间的TT差异无显著意义^［11］。因此，有的男性患者虽然TT水平没有明显改变，仍出现了性功能减退的表现。

另外，AED亦可直接作用于睾丸间质细胞，抑制睾酮的分泌。CBZ作用于细胞内cAMP及细胞色素P450ⅩⅩⅡ催化的胆固醇代谢。而PHT则表现为与孕酮结合的细胞色素P450ⅩⅦ的相互作用，引起睾酮合成降低。

为了弄清FT水平下降是否是由于睾酮的代谢清除率(MCR)增加所致，Wheel

er等^［12］测定了治疗后男性患者的MCR，结果发现患者组较正常对照组明显降低，因此认为FT水平降低不是因为清除增加所致。

2.E₂的改变：雌性激素水平的改变亦引起众多学者的重视。Isojarvi等^［8］发现PHT或丙戊酸钠(VPA)治疗后的男性患者E₂水平升高。国内马少春等^［13］也有类似报道。Murialdo等^［14］将男性患者按性功能分组，结果发现性功能减退组的E₂水平较正常组明显升高。并认为AED，主要是PHT，可诱导芳香化酶活性，加速睾酮向E₂的转化过程，而引起的E₂水平升高。Herzog等^［1］亦有相同发现，并推测PHT除了诱导作用外，还可抑制参与E₂氧化分解代谢的细胞色素P450系统，最终引起E₂的升高。

E₂可刺激SHBG的合成，而睾酮抑制其合成^［1］，因此E₂升高可使具有生物学活性的睾酮水平下降。另一方面，E₂升高可加速下丘脑弓状核的早熟老化，使Gn

rH的分泌紊乱，上述两方面均可加重患者的生殖内分泌失调。

3.促性腺激素的变化：尽管E₂只占男性激素的1%，但它对LH的分泌却可产生

50%的负反馈作用。E₂升高导致LH分泌抑制，引起促性腺激素分泌不足性性功能减退(hypogonadotropic hypogonadism, HH)^［2，3］。除此之外，癫痫患者也可出现促性腺激素分泌亢进性性功能减退，即LH水平升高下的FT水平降低。

这是因为在AED作用下FT降低，对下丘脑-垂体-性腺轴产生负反馈作用，使LH分泌增加，从而刺激睾丸间质细胞增加睾酮的合成。在此条件下不能生成足够多的睾酮，可能是由于生殖系统的早熟老化所致^［15］。

在男性，HH可能较促性腺激素分泌亢进性性功能减退更为常见。HH反映了下丘脑-垂体功能的紊乱。另一方面，也反映了癫痫灶可破坏颞叶内侧边缘结构，使之对下丘脑的调节功能发生紊乱。

二、癫痫灶本身对性激素的影响

对42例用PHT治疗的癫痫患者、13例未治疗患者、28名健康对照组的精子进行分析，发现前二组的精子体积、浓度、精子计数均较对照组降低，而前二组间比较无明显差别，说明癫痫本身亦可影响性腺的功能。其中起源于颞叶的癫痫放电，对生殖内分泌的影响最大。因为颞叶内侧结构，尤其是杏仁核，与下丘脑具有直接广泛的解剖学联系，下丘脑的腹前核及内侧核参与GnRH的调节及分泌，刺激杏仁核的不同部位，可使垂体及血中的LH水平升高或降低^［10］。如果癫痫性放电累及颞叶内侧，可破坏边缘结构对下丘脑的调节作用，加重生殖内分泌失调。当然，原发性大发作因为癫痫性放电可累及颞叶的边缘结构，也可出现生殖内分泌紊乱。

三、性激素对癫痫发作的影响

许多学者研究了性激素对大脑电兴奋的影响。通过实验研究发现，激素尤其是类固醇类激素可作用于中枢神经系统的神经元，改变神经元的兴奋性及蛋白合成。

1.雌激素与孕激素：动物实验证明雌激素具有诱发癫痫发作作用。给动物胃肠外应用雌激素，以及对发情期(此时雌激素水平高)动物进行的研究发现，癫痫发作的阈值降低。在其他动物实验中发现，服用雌激素在皮层可产生新的癫痫灶，并可激活以前存在的癫痫灶^［16］。在人类，给一组经期癫痫的女性患者服用雌激素，发现癫痫发作加重。也有报道在卵泡期雌激素水平最高时，癫痫发作的频率也随之增加^［17］。以上研究