【摘要】目的对比苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的作用、毒副反应以及和血药浓度的关系。方法采用随机前瞻对照性研究，选择幕上开颅手术病人，苯妥英纳组72例，丙戊酸钠组80例，术前术后分别规则服用苯妥英钠和丙戊酸钠，监测抗癫痫药物的血药浓度和术后癫痫及毒副反应发生情况。结果两组共15例术后发生早期癫痫，10例(10/15)达到有效血浓度；其中，苯妥英钠组6例(8.3%)发生早期癫痫，2例达到有效血浓度，丙戊酸钠组9例(11.3%)发生早期癫痫，8例达到有效血浓度；远期癫痫发作7例中丙戊酸钠组5例，苯妥英钠组2例。苯妥英钠组11例(15.3%)及丙戊酸钠组2例(2.5%)出现了毒副反应。经χ²检验，两组术后癫痫发生率无显著性差异，术后未发癫痫组和癫痫发作组间药物血浓度无显著性差异(P＞0.05)，苯妥英钠组毒副反应发生率高于丙戊酸钠组。结论苯妥英钠和丙戊酸钠预防控制术后癫痫无差别，苯妥英钠毒副反应较丙戊酸钠严重。

Phenytoin or sodium valproate for prophylaxis of postoperative epilepsy: A randomised comparison

Zhang YiZhou LiangfuDu GuhongGao LiangXu BinXu JianGu Yuxiang

（Deparment of neurosurgery, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, 12 W Wulumuqi Zhong Road, Shanghai. 200040. Tel:021-62489999-511）

【Abstract】Objective To compare the efficacy and tolerability of phenytoin and valproate for prophylaxis of postoperative epilepsy.Methods A randomised prospective study was performed. There were 72 patients in the group of phenytoin and 80 patients in the group of valproate. The pattern of seizures and serum anticonvulsant levels were monitored in all patients.ResultsFifteen of 152 patients suffered from seizures in the first week after operation: 6 patients in the group of phenytoin and 9 patients in the group of valproate. Optimal serum anticonvulsant levels were achicved in 111 patients. Ten patients had early postoperative seizures and 101 patients did not. Eleven patients suffered from severe side effects in the group of phenytoin and only two patients had minor side effects in the group of valproate.ConclusionsThere was no significant difference between these two groups regarding of the efficacy to prevent early post operative seizures. Our data did not suggested that those patients who had sub-optimal serum level would more likely to have seizures than those who did. Serious complications were significantly more frequent in the phenytoin group.

【Key words】Phenytoin Valproate Postoperative epilepsy Side effect▲

幕上开颅手术后癫痫的发生率为3%～37%，多发生在术后1周内，常加重脑水肿而影响病人的预后，甚至危及病人生命^［1～4］。对围手术期预防性应用抗癫痫药物的问题虽仍有争论，但多数意见认为这可以降低术后早期癫痫的发生率^［5～8］。本研究的主要目的是对比苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的作用和毒副反应，以及和血浓度的关系。

1资料与方法

1.1研究对象选择1997年10月至1999年3月在本科进行幕上开颅手术的病人。病人入选标准：①年龄≥6岁；②幕上大脑半球肿瘤、囊肿、动脉瘤、寄生虫、血管畸形、自发性脑内血肿等；③垂体瘤、颅咽管瘤；④幕上颅脑外伤包括脑内血肿、脑挫裂伤。排除标准：①既往有癫痫发作史，服用抗癫痫药物者；②孕妇；③活动性肝病和慢性肾炎患者；④脑室-腹腔分流术因术后癫痫发生率低，故排除。

将入选的164例随机分组后，在研究过程中因未符合用药要求而剔除12例，最后完成本研究病例共152例，其中苯妥英钠组72例，男40例，女32例，年龄为(47.98±9.67)岁；诊断为额叶肿瘤12例，颞叶肿瘤18例，顶叶肿瘤8例，动脉瘤10例，垂体瘤、颅咽管瘤9例，蛛网膜囊肿1例，脑内血肿14例。丙戊酸钠组80例，男44例，女36例，年龄为(46.15±9.54)岁；诊断为额叶肿瘤16例，颞叶肿瘤19例，顶叶肿瘤10例，动脉瘤7例，垂体瘤、颅咽管瘤9例，蛛网膜囊肿1例，脑内血肿15例，侧脑室肿瘤3例。两组性别无显著性差异(χ²=0.0047,P＞0.05)；两组年龄也无显著性差异(t=1.2678，P＞0.05)。

1.2研究方法

1.2.1用药方法：两组术前均口服抗癫痫药至少7日以上。苯妥英钠组每日用苯妥英钠10 mg/kg，分3次口服，7日后测血药浓度；术后连续2天静脉注射苯妥英钠，日剂量为5 mg/kg，分3次注射，第3日起改口服，日剂量为5 mg/kg，分3次口服，维持至术后1个月。丙戊酸钠组每日用丙戊酸钠30 mg/kg，分3次口服；术后连续2天静脉注射丙戊酸钠，日剂量20 mg/kg，分3次注射，第3日起改为口服，日剂量为20 mg/kg，分2次口服，维持至术后1个月。急症手术病人用药同术后方案。用药期间若发生严重毒副反应则终止用药，改用其他抗癫痫药物。术后1周、1个月、3个月复查血浓度、血常规和肝、肾功能。若发生严重毒副反应或癫痫，则立刻加测血药浓度。

1.2.2观察方法：两组均行门诊随访，随访到术后3个月。采用我国1979年癫痫分类方案及标准，记录癫痫的发作类型及次数；记录副反应，包括皮疹、肝肾功能损害、骨髓抑制、局部注射反应等。两组间差异采用χ²检验。

2结果

2.1癫痫发作情况剔除1例未符合用药要求的癫痫发作病例，两组术后共22例(14.5%)出现癫痫发作，15例于术后1周内发生早期癫痫。苯妥英钠组6例(8.3%)，表现为局灶性发作和全身性发作各3例；丙戊酸钠组9例(11.3%)，其中局灶性发作6例，全身性发作3例，两者发生率无显著差异(χ²=0.3624,P＞0.05)。两组6例全身性发作均为近中央沟区域的病变，其中脑膜瘤3例，胶质瘤2例，脑内血肿1例。早期癫痫15例远期均未再发生癫痫。两组共发生远期癫痫7例，均于术后出现首次强直阵挛性发作，丙戊酸钠组5例，其中3例为突然停药后癫痫发作，另2例为每日500 mg口服丙戊酸钠缓释片，发生癫痫后测血浓度小于50 mg/L，增加剂量至每日1?500 mg后得以控制；苯妥英钠组发生远期癫痫2例，1例为胼胝体肿瘤术后，频发癫痫，另1例为高血压脑出血术后2月余，突发癫痫，加用丙戊酸钠后控制。

2.2药物血浓度检测苯妥英钠组中除14例急症手术者术前未用药外，58例术前用药1周后药物血浓度为2.53～47.73 mg/L，平均为8.68 mg/L，小于有效血浓度(10～20 mg/L)，只有23例达到有效血浓度。全组72例术后1周血浓度为3.34～45.40 mg/L，平均为9.08 mg/L，其中38例(52.8%)达到有效血浓度。1个月后门诊血浓度检测基本维持在10～20 mg/L。丙戊酸钠组血浓度术前用药1周后为42.5～152.72 mg/L,平均85.35 mg/L，术后1周为35.72～156.23 mg/L,平均65.59 mg/L，73例(91.3%)达到有效血浓度(50～100 mg/L)，与苯妥英钠组有显著性差异(χ²=28.4743，P＜0.01)。15例早期癫痫发作者中10例(10/15)达到有效血浓度；137例术后早期未发癫痫，其中101例(73.7%)达到有效血浓度(χ²=0.3417,P＞0.05)。苯妥英钠组未发早期癫痫者中36/66(54.5%)达到有效血浓度，6例早发癫痫者2例(2/6)血浓度达标(χ²=0.3242，P＞0.05)；丙戊酸钠组未发早期癫痫者65/71(91.5%)达到有效血浓度，9例早发癫痫者8例(8/9)血浓度达标(χ²=0.8985,P＞0.05);统计表明均无显著性差异。远期癫痫发作7例中丙戊酸钠组5例均低于有效血浓度；苯妥英钠组2例则已达有效血浓度。

2.3副反应苯妥英钠组服药2周内即有8例(11.1%)发生皮疹，其中2例为重度皮疹，融合成片，遍布全身，8例中仅1例血药浓度超过治疗血药浓度；另1例发生中毒反应，表现为共济失调，其血药浓度为47.73 mg/L；2例出现肝功能损害，血药浓度均在治疗范围内。丙戊酸钠组仅有1例出现散发性皮疹，1例随访发现轻度肝功能损害，血药浓度为127.43 mg/L。

3讨论

颅脑幕上手术后癫痫的发生率各家报道不一，可能与病例选择和统计方法不同有关。病理类型影响术后癫痫的发生率，如脑膜瘤、脑脓肿、大脑中动脉动脉瘤、脑内血肿等术后癫痫发生率高^［2，7］。手术中脑压板对脑皮层的过度持续的牵拉，引起脑挫伤甚至术后脑出血也会引发术后早期癫痫的发生^［4］。本研究结果表明病变部位也影响术后早期癫痫的发生。15例早期癫痫中有14例手术操作在额颞顶叶，1例虽没有在该部位进行手术，但因额部广泛积气引起癫痫发作。6例全身性发作中病变均位于中央沟区域或其毗邻。Foy^［3］认为术后癫痫和手术时间以及脑表面的操作有关，与手术部位以及皮层切除范围无关，这与我们的观察结果略有不同。本组资料显示术后癫痫是多种因素作用的结果，其中对皮层的刺激是最主要的因素。因此采用显微外科技术，减少对皮层的牵拉刺激，清除失活的脑组织，完善止血，在中央沟区域减少异物的刺激，长时间手术应用湿润