摘要目的研究Moyamoya病的发生、发展及转归过程。方法建立Moyamoya病的实验动物模型。结果颈动脉逐渐狭窄或闭塞的过程是内弹力纤维变性、断裂后，中膜平滑肌细胞沿断裂处向内膜游走、深入增生的过程。早期，因侧支循环血管建立不完善，脑组织缺血、缺氧出现多灶性脑软化坏死。随时间延长，脑内大量小动脉及毛细血管代偿性增生，其血管壁腔大壁薄，形成异网。同时5个粟粒状或囊状动脉瘤，蛛网膜下腔、脑室内及脑实质内有小的出血灶。结论Moyamoya病临床表现早期以缺血性脑血管病为主，后期以出血性脑血管病为主，是由Moyamoya病理的演变过程所决定的，是疾病的发展规律。

An experimental study on the occurrence development and find result of Moyamoya disease

Zhang Haiou,Rao Mingli,Liu Qun,et al.

Department of Neurology,Central Hospital Shenzhen 518036.

AbstractObjectiveTo study on the occurrence,development and find result of Moyamoya disease.MethodThe experimental animal models of Moyamoya disease were established with normal horse seurm being injected into the neck regions around of bilateral common carotid arteries.ResultsThe stenosis or occulusion in carotid arteries were induced mainly by the proliferous of smooth muscular cell in middle membrance under immunizator irritating,those smooth muscular cells protruded toward lumen along the uncontinuous region of internal elastic fiber lamina.At early stage,many mass of cerebramalacia and necrosis were found,with long time,a number of small vascular and capillaries proliferation,but their histostructures were not perfected,the vascular lumen became larger and their walls were thiner.Five aneurysms were found in experimental animals,a number of small hemorrhagic locus in subarachnoid,intraventricle and cerebrum.ConclusionFinding of the cerebral ischemia at the initial stage and intracranial hemorrhage at the last stage between the human Moyamoya disease and experimental animals seemed to be similar,which were decided by pathological evolving process of moyamoya disease and were the law of the development of Moyamoya disease.

Key WordsMoyamoya diseaseCerebral infarctionIntracranial hemorrhageRabbit

Moyamoya病是双侧颈内动脉狭窄或闭塞及基底部异常血管网形成的一组儿童及青壮年中常见的脑血管病。我们用异种血管建立Moyamoya病的实验动物模型，目的想弄清楚本病的发生、发展及转归机制，以解释临床儿童期易发生脑梗死，成年期易发生SAH，原发性脑室出血等颅内出血这一临床现象。

1材料与方法

本组选用日本大耳白兔(CBWR/B)10只，月龄3～4个月，体重2.0～2.5公斤，雌雄随机选用，另设5只为对照组。于兔双颈总动脉附近局部注射马血清，每周1次，剂量0.5～2ML,观察1～12个月。

2结果

2.1兔免疫血清学改变免疫对流电泳兔抗马IgG、IgM沉淀线阳性。

2.2脑血管造影2个月，8只，侧位片大脑前、中动脉狭窄3例，大脑后动脉区主干血管显示粗大，小血管增多6例；正侧位片Willis氏动脉环均呈烟雾样改变2例；12个月，2只，大脑前、中动脉分不清，额顶部，基底部、额极筛板上烟雾血管增多。

2.3病理、免疫组化及超微结构改变

2.3.1颈动脉颈动脉表面有免疫复合物颗粒沉淀，镜下颈动脉管腔狭小，早期局部内皮细胞脱落，内弹力纤维分层，少数断裂,以后弹力纤维变性、迂曲、分层，断裂明显加重，中膜平滑肌细胞沿内弹力纤维断裂处向内膜游走伸入增生，变性纤维化使管腔狭窄或闭塞，Pollak染色证明增生的内膜与中膜平滑肌细胞为同源组织。免疫组化染色阳性。电镜下颈动脉内皮细胞空化，基质致密、其它结构不清，内皮细胞部分脱落，弹力纤维断裂，可见含有吞饮小泡、基斑、细丝的变性平滑肌细胞完全或部分穿越内弹力板断裂处，向内腔游走增生，有的内皮细胞下无弹力层直接与平滑肌相连，平滑肌细胞有变性、破碎、拉长、纤维化，排列层次及数目增多。

2.3.2脑组织早期1个月大脑皮层、海马区锥体细胞顶树突拉长、核变扁，淡染，染色质少，海马颗粒细胞淡染，脑实质内有多灶性软化灶及脱髓鞘斑。随时间推移，2个月后，大脑皮层、海马区、基底节区，大小脑沟裂单位面积新生小血管数目增多，经统计学分析P＜0.05或P＜0.01。差异显著，这些血管腔大壁薄，形如蝗蚓状，不易区分动静脉。本组2个月8只动物发现4个粟粒状或囊状动脉瘤，均在颈内动脉分布区内：12个月2只动物1个动脉瘤。蛛网膜下腔、脑室内及脑组织内有小出血灶。电镜下部分神经核畸形，毛细血管簇样聚集(4～7个不等)。脑内小血管及毛细血管免疫组化染色IgG、IgM阳性。

3讨论

3.1Moyamoya病的发生铃木二郎等对100例Moyamoya病患者进行流行病学调查，发现66%患者既往有扁桃体炎，咽炎，中耳炎等头面部感染史，另有14%患者有原因不明的发热史，推测可能与头颈部感染后引起颈动脉系统变态反应有关^［1，2］。另有报道2次输血后发生本病等许多与免疫有关的报道^［3］。我们根据这些临床现象进行模拟实验，建立变态反应性实验动物模型。于动物颈部局部定期注射马血清，结果在X线影像上、病理形态学上及免疫组织化学上均与人类Moyamoya病人改变相似。颈动脉在免疫复合物作用下，首先发生内皮细胞变性、坏死、脱落，内弹力纤维变性，迂曲分层，断裂，中膜平滑肌细胞沿断裂弹力纤维向内腔游走增生，同时发生变性、纤维化挛缩，使弹力层迂曲加大，管腔狭窄甚至闭塞，为Moyamoya病的形成创造了先决条件。

3.2Moyamoya病的发展颈动脉狭窄或闭塞早期，脑组织因缺血、缺氧、神经细胞发生变性坏死及多灶性软化形成。随时间推移，小血管及毛细血管增多，通过椎-基底动脉，基底血管、筛板血管、额顶升枝血管等通路建立侧支循环，形成烟雾血管。实验证明2个月后又是动脉瘤好发时期，本组发现5个粟粒状或囊状动脉瘤，多发于颈内动脉分布区蛛网膜下腔，看来动脉瘤的产生并不是偶然的，是Moyamoya病发展过程中的一种产物。这一从缺血到侧支循环建立，烟雾血管形成及动脉瘤产生的过程，为Moyamoya病早期发生脑梗死，后期发生颅内出血奠定了病理学基础。

3.3Moyamoya病的转归颈动脉中膜平滑肌细胞增生使管腔狭窄或闭塞后，就不会再有复原的可能性，首先发生脑缺血性改变，然后建立侧支循环代偿以加强脑供血，在这个过程中，必然会产生一系列临床症状，下面我们分别讨论。

3.3.1梗死期钱铭辉等人统计了全国12所大医院145例Moyamoya病例，发现10岁以下儿童以缺血性脑血管病为主，30岁以上成年患者以出血性脑血管病发病为主^［8］。结合我们动物实验结果，颈动脉狭窄或闭塞在前，小血管及毛细血管再生形成侧支循环在后，需要一个过程，早期颈动脉系统远端必然要缺血，发生多灶性脑软化，与文献报道的患儿反复出现发作性缺血性脑血管病的临床表现相吻合^{［4，5，6］}也正是儿童期Moyamoya病易发生脑梗死的原因所在。

3.3.2出血期成年期Moyamoya病为可易发生颅内出血呢?李振义等人报告了1例Moyamoya病合并颅内多发性动脉瘤^［9］，长岭义秀等统计26例烟雾病合并有34个动脉瘤^［10］。还有许多类似文献报道^{［11，12，13］}。我们动物实验在颈动脉分布区蛛网膜下腔发现5个粟粒状或囊状动脉瘤，这是发生颅内出血的一个重要原因；随时间延长，侧支循环建立，异网血管增多，它们腔大壁薄，易破裂出血，是发生颅内出血的另一个重要原因。本实验局部蛛网膜下腔、脑室内及脑实质小血管周围都有点状出血灶，均证明在Moyamoya病的发展过程中有不同部位出血存在。

3.3.3静止期：蔡转等人在总结构端螺旋体脑动脉炎致“烟雾病”脑血管造影特点时谈到，颈动脉C，A_1-2及M_1-2三部分在1年内逐渐发展为闭塞，1年后病变基本停止发展^［14］。还有报道一定时期后烟雾血管消失，完全由颈外动脉系供血^［7］。我们动物实验仅观察了1年，所以讨论这个问题依据不足，但我们以往临床资料对47例Moyamoya病患者进行9年随访，再发率为12.8%，明显低于其它原因引起的颅内出血性疾病^［15］，本病临床静止期有多久，产生机制如何?都有待于进一步追踪研究。

基金项目：本课题受吉林省科委研究基金资助

参考文献

1 铃木二郎，儿玉南海雄，峰浦一喜.脑血管Moyamoya病的症状发现机序.脑神经，1976，28：459.

2 铃木二郎.脑异常网状血管を示よ疾患，后天性发生の立场.日本医学会总会志，1971，1263.

3 王忠诚，赵继宗.烟雾病73<