1概述

副癌神经综合征(paraneoplastic neurologic syndrome,PNS)亦称肿瘤在神经系统的远隔效应，Brain在50年代提出，以后陆续有人描述了副癌感觉性神经病、副癌感觉运动性神经病、副癌小脑变性和进行性多灶性白质脑病。1985年Gubbay等统计以色列的运动神经元疾病，发现4%～7%有恶性肿瘤，而一般估计为2.4%。已有副癌性肌萎缩侧索硬化和副癌性原发性侧索硬化的报告^［1，2］。PNS常见于肿瘤诊断前，常规检查不能检出肿瘤；有时病人致残数月、数年才发现原发肿瘤。PNS可累及任一特异细胞类型或多个部位受累。6%以上的肿瘤病人有神经系统功能障碍，多为近端肌病或轻度周围神经病。不到1%的肿瘤病人有非转移性异常如记忆障碍、共济失调或眼球运动障碍^［3～6］。PNS病因有肺癌、乳腺癌、卵巢癌、何杰金氏病等，可见于几乎所有肿瘤^{［3，6，7］}。副癌性小脑或脑干脑病、运动神经元综合征预后很差。急性呼吸性或心源性植物神经功能不全常为猝死原因^［5］。病灶累及背根和三叉神经节，常有感觉缺损(常不对称)，有(或)无疼痛。累及小脑，可见运动不协调、震颤、共济失调。累及海马和岛叶皮层，可见记忆丧失、抑郁、癫痫发作。累及脊髓，可见运动力弱、肌肉自发性收缩、反射减弱或活跃。累及脑干，可见吞咽困难、构音障碍、眼肌麻痹、斜视眼阵挛。累及植物神经，可见直立性低血压、假性肠梗阻、阳萎、尿潴留和异常瞳孔反射^{［3，5，8］}。

2常见类型

2.1Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)可见肌无力、阳萎、口干、反射消失等。病变部位为突触前胆碱能突触。病因常为小细胞肺癌(SCLC)。抗体为电压门控钙通道抗体(VGCC)^{［2，4，5，9，10］}。

2.2亚急性小脑变性(PCD)可见全小脑综合征、躯干和四肢性共济失调，构音障碍，约50%有眼震和复视。病理部位为小脑Purkinje细胞。病因常见妇科肿瘤、乳腺癌、何杰金氏病和SCLC。抗体分为Purkinje细胞质(抗Yo)、Purkinje细胞质(抗Tr)和神经元核(抗Hu)或不能检出。PCD常为亚急性病程，以后为合并严重神经系统损害的平台期^{［2,4,5,11］}。

2.3斜视眼阵挛(POM)可见不随意的多方向混乱扫视，无扫视间隔，成对大振幅的扫视，见于各个凝视方向，同时有水平摆动和垂直摆动合并扭转摆动。水平方向连续的扫视，无扫视间歇，称眼球扑动，见于POM的恢复时相。常单独发生或合并肌阵挛和共济失调(POM综合征)。儿童病因多为神经细胞瘤。成人病因有乳腺癌、子宫腺癌、小细胞肺癌、表皮样肺癌、间变的肺癌或未分化肺癌、成神经细胞瘤或其它肿瘤。病理部位及发病机制未明。抗体有抗神经元核(抗Ri)和抗神经丝抗体。2%的成神经细胞瘤可出现斜视眼阵挛和肌阵挛，预后较好。有人认为成神经细胞瘤病人有单拷贝的癌基因，因之预后好，但病例较少^{［4，10，11］}。

2.4边缘系统脑病可见记忆丧失和复杂性部分癫痫发作。病理部位在海马和其它边缘系统神经元。病因为SCLC和何杰金氏病。抗体有抗Hu及未知抗体^{［4，9，11］}。

2.5视网膜变性可见盲点、失明、凝视性视幻觉。病理部位在视网膜感光细胞。病因为SCLC、妇科肿瘤和黑色素瘤。抗体为抗恢复蛋白抗体^［4，9］。

2.6僵人综合征可见肌肉痉挛和强直。病变部位推测在脊髓神经元和突触蛋白。病因为乳腺癌抗体为抗amphiphysin抗体^［4，9］。

2.7副癌亚急性感觉性神经病(PSN)和副癌脑脊髓炎(PEM)为罕见的常重叠的综合征。常由SCLC引起。症状包括痴呆、小脑变性、脑干脑病、脊髓病和感觉性神经病。病理可见神经元死亡,胶质增生，轴索炎性浸润。病人血清和脑脊液含有高效价的抗Hu抗体、抗Yo抗体。PEM病人常恶化或进行性加重(较为罕见)，最后可稳定^{［3～6，8，9，12］}。

3治疗

3.1治疗原发肿瘤LEMS和POM病人，治疗原发病灶可改善症状。多数PNS病人治疗原发肿瘤后，症状无明显改善，而PNS病人常在数月后或未经治疗而稳定，原因未明^{［2，4，5］}。

3.2抑制免疫反应LEMS对血浆交换、静注IgG有效。多数POM儿童对ACTH或类固醇有效，成人疗效尚不清楚。有报告免疫抑制剂包括血浆交换、静注IgG和蛋白A柱吸附抗体治疗有效。但亦有报告血浆交换或静注IgG疗效不显著或无效，免疫吸附蛋白A柱治疗需重复证实。个别病例氯硝安定和地塞米松治疗有效，说明Purkinje细胞可能存在可逆性损害。POM可自行性缓解，其频率之高导致对如B族维生素和氯硝安定等的有效治疗产生怀疑^{［2，4，5，7，8，10，13］}。

4发病机制

有如下假说:

4.1肿瘤分泌神经毒素肺癌可分泌甲状旁腺激素样肽类，可致高血钙和行为、神经肌肉异常；或分泌、诱导分泌巨噬细胞物质，如白介素-6、肿瘤坏死因子，导致恶病质和肌病^［4］。

4.2肿瘤和神经系统竞争基础底物如微量元素、类癌可同脑竞争色氨酸，导致糙皮病样综合征。PNS可致机会性感染，如进行性多灶性白质脑病是多乳头瘤空泡病毒所致。亚急性运动神经元病，为罕见的合并淋巴瘤的运动神经元病，可由机会性感染引起，但缺乏直接证据^［4］。

4.3PNS是自身免疫反应即神经系统正常表达的蛋白质亦可由肿瘤表达。多数SCLC合并抗Hu的PNS病人表达主要组织相容性复合物(MHC)蛋白Ⅰ型，其次为Ⅱ型，表明这些肿瘤病人较不表达MHC蛋白肿瘤病人易发生细胞毒性T细胞反应。Newsom-Davis证实，SCLC、LEMS病人免疫反应产生的IgG同突触前神经肌接头的钙通道交叉反应，抑制钙离子流动^{［3，4，6］}。现在认为，类似神经系统表达的蛋白引起的肿瘤交叉反应的免疫反应导致了PNS。如抗Hu相关的PEM/PSN和抗Ri相关的POM，抗原在所有神经元中均有表达，但仅部分神经系统受损。而PCD或LEMS的抗原仅限于免疫反应所致神经系统选择性损害的区域。LEMS病人对肺癌(常为SCLC)表达的VGCC产生抗体，并同VGCC在神经肌肉和其它胆碱能突触的突触前水平反应，造成乙酰胆碱释放不足，肌肉无力、易疲劳和自主神经功能受损。LEMS病人的血清或IgG对动物的被动传递可产生这一疾病，去除病人血清中VGCC抗体可改善病情^［4］。

已发现PNS病人有以下证据。(1)神经系统病变部位常见炎性浸润，早期可见CSF淋巴细胞增高。(2)PEM尸检可见脑中抗体沉积。临床所见和高浓度的抗Hu大致相关，IgG在神经系统神经元中确认。(3)副癌神经元抗体在鞘内合成。PCD和PEM病人CSF自身抗体/总IgG的比率较血清高，表明CNS内外均可合成抗体。病人CNS存在B细胞和浆细胞炎性浸润。(4)检出高效价的副癌抗体。免疫组化和Western印迹法证实，无神经系统受累的病人罕见高效价抗体。无PNS症状的同一类型肿瘤中，抗体效价较低。约20%SCLC病人血清可检出低效价抗体。不到1%的SCLC病人血清含有高效价抗体，这些病人往往有PNS。(5)抗原表达限于肿瘤本身和神经系统。正常Hu抗原仅有神经元表达，亦可见于所有的SCLC、70%的成神经细胞瘤病人，其它如肉瘤和前列腺癌则罕见。有抗Hu抗体的病人，抗体总是在病人肿瘤中，甚至在不表达抗原的同一类型肿瘤确认^{［4，6，11］}。

5神经病理

病理改变因PNS类型不同而不同。可见神经元脱失，炎细胞浸润，CNS常见T细胞和胶质增生。如PSN中背根神经节神经元减少或消失，T细胞浸润标志着神经元受损或死亡。背根神经节损害可致背根神经和脊髓后索继发变性，运动神经根和运动神经元常不受累。有时神经元脱失无明显的炎细胞浸润。如PCD仅见Purkinje细胞消失，小脑齿状核包膜不同程度继发变性，据推测可反映Purkinje细胞轴突变性。某些病例无Purkinje细胞存在。不能确定炎细胞浸润与病程的关系^{［3，4，10，11］}。

Ellenberger等报告1例POM合并乳腺癌的妇女，尸检见脑干正常，Purkinje细胞脱失，Bergmann胶质增生，颗粒层细胞轻度脱失，齿状核旁脱髓鞘，齿状核噬神经细胞作用，小脑及覆盖的脑膜可见血管旁单核细胞浸润。Orzechowski等认为中脑损害可致POM，多数作者亦认为如此。有些尸检材料见小脑Purkinje细胞脱失或齿状核附近脱髓鞘。还有人认为脑干和小脑为疾病部位。因为齿状核-红核-橄榄束受累。POM可见大脑组织正常，血管旁炎性浸润,小脑Purkinje细胞或脑干橄榄核神经元明显脱失。某些POM缺乏病理改变，可解释其自行缓解，是否存在亚显微水平异常未明^［10］。LEMS光镜下见突触正常，但电镜下见突触前膜的活性带紊乱。有人报告1例结肠息肉粘膜下微小腺癌引起的PNS，头颅CT、MRI见右侧颞叶内侧低密度，逐渐扩展至右侧额叶基底部，其中有增强。脑组织活检见轻度胶质增生，血管周围淋巴细胞浸润和水肿；免疫组化发现血清抗神经元抗体阳性^［12］。

6免疫学研究

6.1抗Hu抗体又称抗神经元核性抗体-1(ANNA-1)。Graus等1986年称PSN、SCLC相关的抗体为抗Hu，为第1例病人姓氏的前两个字母。Hu分布于神经元核，分子量35～40kD。正常Hu抗原表达限于神经系统神经元，其定位和果蝇蛋白质具有同源性，有胚胎致死性，认为Hu为RNA