国外医学神经病学神经外科学分册2000年第27卷第2期

同济医科大学附属协和医院神经科（430022） 曹学兵孙圣刚（综述） 童萼塘（审校）

摘 要： 近年的实验研究发现腺甘A_2A受体拮抗剂具有治疗帕金森病的作用。本文就腺苷A_2A受体及其拮抗剂的特性，腺苷A_2A受体拮抗剂治疗帕金森病的研究作一综述。

关键词： A2A受体拮抗剂 帕金森病

目前，治疗帕金森病（PD）最有效和最常用的药物是左旋多巴（L-dopa），通常与外周芳香氨基酸脱羧酶抑制剂合用如卡比多巴和苄丝肼。最近的动物实验研究表明A_2A受体拮抗剂可以作为帕金森病的一种替代疗法，也可与现在的治疗帕金森病方法联合应用，但是尚未开发出适用于临床的有效制剂。

1 PD的神经生理学基础^[1]

从基底节有两个主要的传出通路，即直接和间接通路。他们共同地协调运动活动。这两种通路的会聚点是在苍白球的内侧部和黑质，两者的作用是相互拮抗的：直接通路引起丘脑皮质神经元的解抑制，而间接通路的则是抑制这些神经元。因为谷氯酸能丘脑皮质神经元是通过皮质而促进运动刺激，间接通路的最终结果是降低运动而直接通路则是使之增强。这些通路上的神经元占纹状体所有神经元的90%以上，且具有中型大小（直径为约10μm）和棘型树突的特征。纹状体一些主要的传出神经元都能释放GABA，但是可以通过他们表达肽的不同加以区分：间接通路的纹状体Gpe神经元含有脑啡肽而直接通路上的纹状体Gpi/黑质神经元含有P物质和强啡肽（Gpe和Gpi分别代表苍白球的外侧部和内侧部）。这些纹状体神经元，接受从皮质和丘脑发生的大量兴奋性冲动，同时也受返回性侧枝反馈性抑制的控制。其他影响这种神经元的因不经包括DA和乙酰胆碱。最近，已经发现广泛存在的神经递质腺苷也能影响纹状体功能。

2 腺苷A_2A受体^[2～5]

腺苷A_2A受体是4种已经克隆出来的腺苷受体之一，也是7个跨膜成分之一，为G蛋白偶联受体超家族，经自放射测定，配体结合和经腺苷受体激动剂刺激cAMP等研究发现它主要位于纹状体、伏隔核和嗅球。原位杂交显这些脑区域A_2A受体mRNA水平相似的高浓度并与那里的D₂受体mRNA呈共表达，D₂受体主要位于间接通路纹状体Gpe神经元上。最近发现^[5]，至少经系统其他部位和外周组织中有编码这种受体mRNA的表达，但水平都很低。

3 腺苷A_2A受体对纹状体神经元的影响

3.1 对传出神经元神经肽基因素表达的控制

在啮齿动物和脊椎动物，纹状体传出神经元编码神经肽如前脑啡肽和前加速素mRNA表达是受体DA和Ach所调节。消耗DA引起前脑啡肽的表达增高（同时神经元活动增高）以及P物质的表达下降（同时神经元活动降低）^[3]。在鼠，多巴胺D2受体选择性拮抗剂如eticlopride具有相似的作用，但是前脑啡肽mRNA表达也是增设的。Ach受体功能只有当全部抑制了DA功能后才能被观察到^[6]。在先经D₂受体选择性拮抗剂治疗后，再用A_2A受体选择性拮抗剂KF17837治疗（而不是用A₁受体拮抗剂DPCPX），它能阻止前脑啡肽mRNA表达增高。DA失神经支配引起的前脑啡表达增高也能被非选择性黄嘌噙腺苷受体拮抗剂咖啡因所阻止^[7]。但是应该指出的是，DA消耗与DA受体阻滞引起的纹状体基因表达的作用并不完全相同^[3]。然而DA消耗引起的前脑啡肽mRNA表达增高需要A_2A和烟碱型Ach受体的激活。阻滞A_2A受体一方面可以阻止前脑啡肽mRNA表达增高，另一方面又可使纹状体Gpe神经元活性下降，而在PD中这些神经元是过度活化的。

3.2 对纹状体胆碱能活动的调节

对神经元进行调节的递质之一就是乙酰胆碱（Ach）它主要由大的非棘型中间神经元所释放。研究显示，纹状体Ach具有维持纹状体神经元的兴奋和静止状态^[1]，因此Ach受体拮抗剂在PD中的疗效还可能是他们具有失稳纹状体传出社经元的异常状态的能力。另一观点认为烟碱型受体拮抗剂的治疗作用是对M₁受体介导的促进纹状体Gpe神经元点燃的抑制以及M₄受体介导的纹状体Gpi/黑质神经元点燃的抑制。虽然这些受体类型可以出现在两种传出神经元上，但是烟碱型激动剂对c-fos表达的影响作用的研究结果提示M1受体主要位于纹状体Gpe神经元，而M4受体主要位于纹状体Gpi/黑质神经元上^[2]。A_2A受体刺激纹状体突触体释放Ach是以蛋白激酶A和C介导的方式^[8]。在活体内^[9]和纹状体脑切片上^[10]（那里主要是D₂受体介导的抑制Ach释放）也观察到了相似的作用，这种作用能完全被CGS21680所阻滞。

Ach受体拮抗剂在PD中仅有轻微的治疗作用，主要因为A_2A受体能刺激Ach的释放，因此A_2A受体拮抗剂通过减少Ach的影响能对这种疾病起辅助的治疗。在A_2A受体介导的运动行为控制中胆碱能递质的完整作用可以通过胆碱能拮抗A_2A受体受体激动剂在某些行为学测试中的作用得到验证，在单侧黑质纹状体损害鼠，A_2A受体激动剂能对抗DA激动剂阿朴吗啡诱发的旋转行为，这种作用能被阿托品所消除^[11]。

3.3 对纹状体GABA能神经元活动的调节

至少有两种神经递质（GABA和Ach）控制着纹状体中型棘型传出神经元，这些神经递质的释放是受A_2A受体的调节。这种活化的受体从纹状体突触体抑制GABA的释放^[3]，降低GABA介导的对这些神经元的抑制，有利于平衡D₂受体的抑制性影响和谷氨酸和Ach的兴奋性影响。因此，通过增加（GABA介导）抑制性传入（从返回侧枝）使得A_2A受体具有降低中型棘型传出神经元活性的作用。这可以部分地代偿这些神经元D₂受体介导的抑制作用的缺失和D₁受体介导的GABA释放的缺失。由此可见，A_2A受体拮抗剂的作用是通过增加控制纹状体Gpe神经元的内源性负反馈，从而代偿DA介导的对这些细胞的调节的缺乏。其结果是全面地减少传出神经元的活动，这也在前脑啡肽mRNA表达的下降和胆碱能中间神经元GABA介导的抑制性增高上得到了反映。另外，在纹状体Gpe神经元点燃时可能也有一些作用，而神经元失活时其作用则相当小。

3.4 对纹状体多巴胺能神经元活动的调节

多巴胺对直接和间接通路都具有调节作用，主要是通过纹状体Gpi/黑质神经元上的D₁受体和纹状体Gpe神经元上的D₂受体来实现，但是这些神经元并不绝对特异性地表达这些多巴胺能受体^[3]。在没有多巴胺的情况下，从皮质纹状体神经末梢上的D₂和D₁受体介导谷氨酸释放的功能就失去了作用，这这就会导致谷氨酸刺激纹状体神经元活动的增强^[2]。这可能是多马胺失神经支配后纹状体Gpe通路活动增强的原因^[1]。这一通路活动增强还伴随有这些神经元编码前脑非肽的基因表达增强^[2]。相反，当多巴胺失神经支配和多巴胺受体阻滞时，在纹状体Gpi/黑质神经元编码前加速素的基因表达下降^[1]，这也反映了纹状体Gpi/黑质通路的活动下降和神经性多巴胺传出到这些神经元的缺失。因此，多巴胺失神经支配总的作用是引起两个传出通路活动的失平衡，这也在编码神经肽的基因表达改烃中得到了反映。这种失平衡被认为是与PD中运动功能失调的分子基础。

除了上述A_2A受体的作用外，这种受体还能降低多巴胺D₂受体的亲和力以及对抗D₁和D₂受体对行为学、基因表达和第二信使系统^[12]的影响作用。总之，缺乏DA情况下，阻止A_2A受体可以纠正纹状体基因表达的改变并通过增加纹状体Gpe神经元的内源性抑制作用，从而部分代偿由于D₂受体介导的对这些神经元控制的缺乏。因此，DA缺乏的最终结果可能被由于A_2A受体受体阻滞所缓解。

4 腺苷A2A受体拮抗剂

迄今发现的少数配体显示了对于腺苷A_2A受体的较高选择性，选择性激动剂仅限于CGS21680和APEC。最初的腺苷受体拮抗剂有黄嘌呤、咖啡因和茶碱，它们对此受体的选择性较差。经过对黄嘌呤核团的修饰后产生了高选择性腺苷A_2A受体拮抗剂，如KF17837，它对A_2A受体的Kd值为8nM而A₁受体为390nM^[13]。最近，已经合成了许多对A_2A受体具有选择性的黄嘌吟和非黄嘌呤拮抗剂^[14]。研究发现^[2]。对A_2A受体的黄嘌噙拮抗剂亲和力相对顺序为DF17837＞CSC＞DMPX咖啡因，非黄嘌吟拮抗剂的顺序为ZM241385＞8FB-PTP＞SCH58261＞CGS15943＞CP66713。这些选择性拮抗剂的出现意味着用体内或体外方法检测腺苷A_2A受体的作用和功能成为可能。

5 腺苷受体拮抗剂对行为学的改善作用

非选择性腺苷拮抗剂花样碱治疗人类PD已取得较好的疗效，疾病客观评分也呈现显著的改善^[15]。虽然茶碱不能区