中国新药杂志1999年第8卷第9期

傅伟鹏廖联安

摘要综述了佐米曲坦的合成、药代动力学、临床疗效、不良反应及药物相互作用。

关键词：佐米曲坦合成药代动力学临床疗效

偏头痛是一种发作性头痛，常伴有恶心和呕吐。在西方国家有10%以上的人患有此病，且大多数患者为女性；在我国偏头痛的发病率为4.2%～14.6%，男女比例为1∶4。对于偏头痛一直没有理想的治疗方法，近期治疗偏头痛发作的方法包括使用止痛药、麦角生物碱和5-HT受体激动剂。

佐米曲坦(zolmitriptan, 311C90)是一种选择性很高的强效5-HT_IB/ID受体激动剂，具有双重作用，同时具有外围和中枢作用，并作用于脑干中枢的三叉神经核，该区域被认为是脑中的“疼痛发生器”的部位。本品对各类偏头痛均有疗效，其作用比舒马曲坦(sumatriptan)更强，起效更快，用法更简单。佐米曲坦不仅能迅速地缓解头痛，还能缓解畏光、惧声、恶心等并发症。本品最初由葛兰素威康公司开发，后来泽尼卡公司获得了生产许可。1997年3月，佐米曲坦首次获得批准进入英国，商品名为Zomig，推荐剂量2.5 mg/次；随后又分别进入了丹麦、芬兰、德国和美国市场。

患者对佐米曲坦有较好的耐受性，不良反应轻微且短暂。此外，本品与其他药物无相互作用。

1合成^［1］

佐米曲坦的化学名为4(S)-〔3-〔2-(二甲胺基)乙基〕-1H-吲哚-5-基甲基〕噁唑烷-2-酮。其主要合成路线见图1。

路线1

路线2

1主要合成路线

2药代动力学^［2，3］

佐米曲坦是亲脂性小分子化合物，口服10 mg剂量的生物利用度为(49±24)%，其中男性为(38±16)%，女性为(60±28)%，比舒马曲坦的口服生物利用度0.14要好。佐米曲坦既可采用静注给药，也可采用口服给药。口服本品能被迅速吸收，给药1 h内达到最大血浆浓度，随后有4～6 h的吸收平稳期。静注给药3.5 mg，C_max和AUC平均值分别为79%和77%。口服给药10 mg后，个别峰浓度变化宽于静注，且观察到多重峰。口服给药的C_max和AUC值在男性中很低，平均值分别为61%和49%。口服给药的代谢物浓度比静注高2倍左右，且男性高于女性。静注和口服的t_1/2分别为2.30 h和2.94 h。静注给药的CL和V_d分别为(8.7±1.7) ml/(min·kg)和(122±32) L。给予25 mg ¹⁴C标记的佐米曲坦，7 d的回收率为(91.5±7.0)%，其中尿中为(64.4±6.5)%，粪便为(27.1±6.0)%。佐米曲坦及其代谢物的大部分在给药后的最初24 h排出，尿中原形药量不到10%，无活性的吲哚乙酸代谢物为(31.1±6.4)%。粪便中大部分是原形药物。3种主要代谢物为有5-HT_ID激动活性的N-去甲基代谢物(183C91)、无活性的N-氧化物(1652W92)及吲哚乙酸(2161W92)，以上3种代谢物占血浆总放射性的86%。在血浆中未检测到其他代谢物，尿中检测到的其他代谢物含量均在5%以下。

3临床疗效^［4～6］

口服佐米曲坦能迅速而有效地解除头痛。本品研究中最初2 000例患者的资料显示：65%～81%的患者在治疗2 h有效，而安慰剂是15%～34%；治疗组有47%的患者偏头痛完全消失；给药24 h内头痛复发率在治疗组为21%～37%。

佐米曲坦有很好的量效曲线。研究表明，口服本品1～25 mg均能取得很好的疗效。如口服2.5～10 mg，1 h头痛减轻率为44％～51%，2 h为65％～67%，4 h为75%～78%，均明显优于安慰剂。服用佐米曲坦不仅能有效地减缓头痛，还能缓解恶心、畏光、惧声等并发症。

在2.5 mg剂量下(推荐剂量)，疗效和耐受性“明显分离”。如219例偏头痛患者服药2 h头痛减轻率为62%，4 h为70%；而108例服用安慰剂者分别为36%，37%。在服用佐米曲坦的患者中头痛复发率为22%(安慰剂组为30%)，未发现有严重的不良反应。

长期研究资料(＞1年)表明，对于多次偏头痛发作者服用本品一样有效。

4药物不良反应^［7，8］

患者对佐米曲坦一般均能很好耐受，不良反应轻微和短暂。最常见的不良反应为衰弱、口干、恶心、头晕、瞌睡和发热。也报道有胸部紧束与压迫感，但并未见伴随明显的心电图异常。

5药物相互作用^［4，9］

对健康志愿者试验显示佐米曲坦与麦角胺、双氢麦角胺、苯噻啶、胃复安等药物同时服用，其药代动力学参数和代谢物均无明显的变化。口服避孕药和抗抑郁药与本品共用，不影响佐米曲坦的疗效。与心得安共用时，佐米曲坦的AUC值上升50%，而183C91的AUC值下降11%。但当使用较小的剂量时则无以上的药代动力学参数变化。

6结语

上述资料表明，佐米曲坦对治疗急性偏头痛发作能取得迅速的满意效果，是目前治疗偏头痛的最有效的药物之一。

作者单位：厦门大学化学系，厦门 361005

参考文献

1Castaner J. Zolmitriptan. Drugs of the Future,1997, 22(3)∶260

2Dixon R, Warrander A. The clinical pharmacokinetics of zolmitriptan.Cephalagia, 1997, 17(Suppl 18)∶S15

3Seaber E,On N, Dixon RM, et al. The absolute bioavailability and metabolic disposition of the novel antimigraine componnd zolmitriptan(311C90).Br J Clin Pharmcol,1997,43(6)∶579

4Schoenen J,Sawyer J.Zolmitriptan ［Zomig(TM, 311C90)］, a novel dual central and peripheral 5-HT_IB/ID agonist: an overview of efficacy.Cephalalgia 1997,17(Suppl 18)∶S28

5Rapoport AM, Ramadan NM, Adelman JU，et al. Optimizing the dose of zolmitriptan(Zomig,311C90) for the acute treatment of migraine-a multicenter, double-blind, placebo-controlled, dose range-finding study.Neurology,1997,49(5)∶1210

6Solomon GD, Cady RK, Klapper JA,et al.Clinical efficacy and tolerability of 2.5mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine.Neurology, 1997,49(5)∶1219

7Edmeads JG, Millson DS.Tolerability profile of zolmitriptan［Zomig(TM);311C90］, a novel dual central and peripherally acting 5-HT_IB/II agonist. International clinical experience based on ＞3000 subjects treated with zolmitriptan.Cephalalgia,1997,17(Suppl 18)∶S41

8Palmer KJ, Spencer CM. Zolmitriptan.CNS Drugs，1997, 7(6)∶468

9Rolan P.Potential drug interactions with the novel antimigraine compound zolmitriptan［Zomig (TM), 311C90］.Cephalalgia, 1997, 17(Suppl 18)∶S21