临床神经病学杂志1999年第12卷第2期

陈国志罗其中

关键词：蛛网膜下腔出血 脑血管痉挛 临床研究

脑血管痉挛（CVS）也称颅内动脉痉挛，为脑底大动脉的一支或多支由于动脉壁平滑肌的收缩或血管损伤引起其管腔形态学变化，从而在动脉造影时表现的管腔狭窄。严重者可造成脑缺血和脑梗塞，引起迟发性神经功能障碍。

动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血（SAH）常引起CVS，但并非所有的SAH均引起CVS，也并非所有的CVS病例均引起脑缺血和脑梗塞。这与两方面因素有关：一是由于动脉痉挛未达到影响脑血流有效灌注的程度；另一可能是与存在相应的保持脑血流灌注的竞争机制有关，如血流速度加快等。

1 发病率

动脉瘤破裂性SAH后1～2周约35％～40％的病例有一支或多支颅内大动脉痉挛导致管腔狭窄，狭窄高峰多发生于出血后1～2周，一般需3周左右的渐进恢复过程^［1］。而SAH后3天内很少发生动脉管腔狭窄。狭窄主要影响动脉的蛛网膜下腔段，也可波及到硬膜外段，通常载瘤动脉狭窄明显，可涉及脑底所有大血管，特别是大脑前循环部分。除动脉瘤破裂性SAH以外，某些颅脑外伤、颅底区手术也可引起CVS^［2］。

动脉瘤破裂性SAH后CVS约有半数并发神经功能障碍或死亡^［3］。Kassel和Torner研究发现3446例动脉瘤性SAH病人，有1272例死亡或致残，尽管80％的病人于动脉瘤破裂后48h内入院，而入院时80％的病人情况良好，6个月时的转归表明27．3％死亡，2．2％植物生存，5．7％严重致残，8．4％中等致残。引起死亡和致残最主要原因是CVS，占总量的33．5％，而直接死于动脉瘤破裂者占25．5％，死于再出血者占17．3％，由于痉挛引起的致残和死亡约占一半。故认为：防治CVS是降低死亡率和致残率的关键。其他研究也表明CVS决定动脉瘤破裂病人的预后^［4］。

2 病因和病理

引起CVS的原因是动脉血进入脑底池蛛网膜下腔，而如脑AVM出血进入脑实质或脑表面的蛛网膜下腔一般并不在血管造影上表现CVS，除非脑底大动脉周围出现血肿^［5］。脑底池内的出血量与CVS形成有重要关系。Fisher发现，如CT扫描未发现脑底池蛛网膜下腔血肿，很少有CVS发生，18例病人仅1例有CVS的表现，但如基底池血块大于3×5mm或血层1mm以上，则可发生严重CVS，24例病人有23例有严重的CVS，脑大血管周围有血块存在者几乎均有CVS的发生^［6］。1965年Echlin等在猴的基底动脉和椎动脉周围放置血块引起收缩，以后就用在蛛网膜下腔注入自体血来制成脑血管痉挛模型用于相关研究^［3］。自80年代后期，一氧化氮（NO）的研究逐渐引起人们重视。NO主要在内皮细胞合成，以L-精氨酸（L-arginine）为底物，在NO合酶作用下生成NO，并快速弥散进入血管壁平滑肌细胞，在此活化半依赖性鸟氨酸，并进入鸟氨酸循环，刺激鸟氨酸环化酶将三磷酸鸟苷转化为环3，5-单磷酸鸟苷（cGMP），提高血管平滑肌细胞内的cGMP水平，引起血管松弛。因此，称NO为内皮细胞源性血管松弛因子（EDRF）^［8］，对调节血管平滑肌的张力起重要作用^［7］。由于NO的半衰期只有10秒，因此NO必须持续释放以维持血管张力。支配血管的神经末梢中也含有NOS，说明其功能不仅仅是一种EDRF，也可作为一种神经递质^［9］，调节NO的合成。SAH后，蛛网膜下腔血块分解产生的氧合血红蛋白（OxyHb）与NO结合，耗竭内皮源性NO是CVS发生的根本原因。SAH后，内皮细胞、平滑肌细胞、外周膜上的神经末梢发生形态和功能变化，包括内皮细胞皱褶、细胞间紧密连接消失、肿胀，外膜神经末梢损伤等^［10］。在外膜可有淋巴细胞增生、浆细胞、肥大细胞、巨嗜细胞的侵润、结缔组织增生，中膜的变化更明显，包括肌细胞的坏死、弹力层形成皱纹及断裂、内膜增生凸出。平滑肌细胞的增生多发生在SAH后8天左右，以后逐渐恢复^［11］。

3 诊断

脑血管造影是诊断CVS的最主要方法。表现为相关的动脉及其分支管径比正常狭小，此外经颅多普勒、激光多普勒亦有一定价值。SAH性CVS引起的神经功能障碍可于一次或多次出血后发生。并发症包括动脉瘤再出血、脑积水、脑水肿、低钠血症等，可加重神经功能障碍并影响其预后，因此必须早期诊断。如发生脑梗塞，且梗塞灶较大，可于数天后CT、MIR及放射核素检查时发现。

4 预测

过去二十多年的研究进展表明对CVS的病人预测已成为可能。脑底池蛛网膜下腔的出血量与脑血管痉挛的发生及程度具有明显的相关性，SAH后4天如CT证实基底池内无血凝块则病人很少发生症状性CVS。另一预测方法是检测颈内动脉硬膜内段及大脑中动脉近侧段的血流速度。Seiler等注意到，所有SAH病人均有流速增加（＞80cm／sec），流速在120～140cm／sec间一般并不引起脑梗塞，而当流速超过200cm／sec便提示具有这种趋势。若病人早期便有脑血流速度陡直增加，则发生严重脑缺血和脑梗塞的可能性增大^［12］。

1978年，Fox和Ko建议可经增强CT诊断载瘤血管的渗透性来预示，认为基底池及其周围血管于SAH后3天发现增强者具有预示CVS的可能，但也有研究否定这种观点。其他方法包括：（1）脑血流减少，（2）脑脊液中纤维蛋白分解产物增高（＞80μg／ml），（3）循环血量减少及血清钠含量降低，（4）EEG弥漫性异常，（5）早期的脑血管反应异常，如对低碳酸血症反应敏感性降低或消失等。

5 预防和治疗研究

用于预防和治疗SAH性CVS的方法很多，有些直接针对引起CVS的病因，如蛛网膜下腔血块及其分解产物，有些则针对改善脑循环的措施。CVS的研究涉及（1）脑动脉收缩的病因机制，（2）动脉壁形态学变化，（3）脑血流变化，（4）脑缺血或脑梗塞的放射学及病理学证据，（5）脑缺血引起神经功能障碍的解剖基础，（6）各种药物的应用，包括不同剂量和给药途径的比较以及生物化学因素的作用等。

寻找药物扩张脑动脉或拮抗其收缩是研究的重点，尽管在动物实验方面取得了许多成果，但目前在临床应用方面仍无多大进展。

早期研究主要包括β-肾上腺素能受体刺激剂，α-肾上腺素能受体阻断剂，抗肾上腺素能药物，儿茶酚胺或血清素阻滞剂，副交感类药物，节后胆碱能受体阻断剂，神经肌肉接头阻断剂，亚硝酸盐类，局部麻醉剂，及其他药物，如罂粟碱等。后来的研究包括磷酸二酯酶抑制剂，钙离子拮抗剂，非类固醇抗炎药物及前列腺素（及影响前列腺素的药物）和一些新的药物如自由基清除剂，二硫化物结合抑制剂等^［13］。

在钙离子拮抗剂中较为引起重视的是尼莫地平（nimodipine），目前临床应用这种药物很广泛，并证明具有较好的临床效果。一些研究表明尼莫地平能改善病人神经功能状况，但对脑血管痉挛的逆转则几乎没有作用。由于破裂动脉瘤的早期手术和应用其他现代诊疗技术，迟发性神经功能障碍的发病率已有所减少^［14］。

预防CVS的途径为改善脑血管血液动力学及氧输送，减轻脑水肿及脑缺氧。一种方法是用药物阻止脑底蛛网膜下腔血肿的分解，以减少其分解产物对脑血管的毒性作用。另一种方法则相反，用药物促进脑底蛛网膜下腔血肿的分解，使其分解产物排出体外，从而减少对脑血管的毒性作用。目前临床处理CVS性脑缺血的常用方法是所谓3H疗法，包括扩容、提升血压和增强心功能。

SAH病人容易引发低血容量，低钠血症等。通过静脉输血、输胶体溶液来增加血容量具有防止和逆转缺血性神经功能障碍的作用。保持或提高系统血压亦有相似作用，但如动脉瘤未夹闭则有引发再出血的危险。阻断脑动脉的交感神经对防止和治疗CVS无效。输氧和高压氧对脑血管扩张无效。采用球囊导管扩张塑型的方法来治疗CVS，其有效性有待于进一步观察。

早期手术清除蛛网膜下腔内血块及其分解产物，防止CVS的发生虽然有一定作用，但有增加脑水肿、脑损伤的危险，并不适于范围广泛的蛛网膜下腔血块的清除。动脉瘤夹闭后用生理盐水冲洗，于术中及术后应用血浆纤维蛋白溶解药物如尿激酶（UK）、组织型纤维酶原激活剂（tPA）^［15］等溶解蛛网膜下腔内血块，是一种很有前途的探索。YashinagaKajimoto等对此进行了研究，并认为二者联合应用清除蛛网膜下腔内血块的效果很好^［16］。1997年Ryszard等利用NO前体物质（NO-donatingcompounds）在猴SAH性CVS模型进行颈内动脉灌注，对CVS有缓解作用。用NO饱和液灌注猴CVS模型的颈内动脉，对逆转CVS有较好作用^{［17，18］}，但尚未有临床应用的报道。

目前最好的临床预防CVS的措施为：（1）早期开颅行动脉瘤夹闭术，去除手术区蛛网膜下腔内血块，于脑池内放管以便术中及术后应用血浆纤维蛋白溶解药物冲洗并引流，（2）维持循环血容量稳定，保持有效脑灌注，（3）应用钙离子拮抗剂。

作者单位：200025上海第二医科大学附属仁济医院神经外科

参考文献（略）