中国新药杂志1999年第8卷第3期

中国药科大学计划生育药物研究中心，南京（210009）

陈爱军屠树滋王秋娟①

摘要通过查阅近几年文献，综述已临床使用或正在临床试验的他克林、美曲膦酯、加兰他敏、口占诺美林、丙戊茶碱、依斯的明、Exelon及Milameline等10多个药物的疗效、作用机制、给药方案与不良反应。

关键词：阿尔茨海默氏病 痴呆 乙酰胆碱酯酶抑制剂 毒蕈碱受体激动剂 神经细胞生长因子增强剂

随着世界人口平均寿命的逐年增加，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的老年性痴呆症发病率也随之迅速上升。老年性痴呆中有50％～70％为阿尔茨海默氏病（AD）。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。各国学者都在探求治疗AD的药物，到目前为止仍无特效的药物，但研究认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能加强剂是主要研究对象。本文将已经上市或正在进行临床试验前景较好的药物作一综述。

1 乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂

1.1 他克林（tacrine）

本品是Warner-Lambert公司研制的中枢神经性可逆AchE抑制剂，已在多个国家上市，是目前治疗AD最有效的药物。它既可抑制血浆中的AchE，又可抑制组织中的AchE。给啮齿类动物一次鞘内注射本品10mg／kg，可使其AchE活性降低70％^［1］。由于它具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障。除了具有抑制AchE作用外，他克林还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲合力是对烟碱型受体亲合力的100倍，治疗量的本品可与30％以上的毒蕈碱型受体结合^［2］。此外，本品还可促进乙酰胆碱（Ach）的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。目前认为本品促进Ach释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸（HVA）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）及生长抑素的浓度升高，推测本品部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能（serotonergic）及生长抑素能（somatostatinergic）神经系统而发挥临床作用。因此，本品对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。

本品唯一的不足是肝毒性，尤其是引起转氨酶（ALT）水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其引起ALT升高的机制目前尚不清楚，一般认为是本品的代谢产物介导的毒性所致。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。推荐初始剂量为10mg／次，qid，该剂量至少应维持6周，然后增加到80mg／d，再间隔6周后可逐渐增加剂量至120～160mg／d。在最初18周，需每周检测1次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测1次。若剂量增加时，应检测转氨酶1次／周，至少6周^［3］。

1.2 美曲膦酯（metrifonate）^［4］

又称敌百虫，是第一个AchE抑制剂。最早（1952年）由美国的Bayer公司开发（用作杀虫药），直到80年代才被用于治疗AD。它是目前用于AD治疗的唯一以无活性前药形式存在的AchE抑制剂，服用数小时后转化为活性的代谢产物而发挥长久的疗效。与毒扁豆碱和他克林相比，本品能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度（但却不提高5-羟色胺的浓度），易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆患者的行为障碍，又可提高患者的认知功能。采用双盲法和安慰剂临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中AchE活性平均下降52.3％，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，患者的幻觉、抑郁／焦虑、情感淡漠症状有明显改善。不良反应较少且轻微短暂，偶尔会出现腹泻、腿痉挛、鼻炎等症状，继续治疗会自行消失。

1997年底，Bayer向美国FDA以及欧洲药品评审机构申请本品上市用于治疗轻至中度痴呆症，预计1999年初将打入美国及大多数欧洲市场。产品有50，60和80mg三种片剂。

1.3Exelon（rivastigmine）^［5，6］

本品是Novartis公司开发的第二代AchE抑制剂，1997年底在瑞士上市，目前已被获准在欧洲、亚洲以及南美洲的一些国家上市。它能选择性地抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性，而对纹状体、脑桥／髓质以及心脏中的AchE活性抑制力很小。多次临床试验证明，本品具有安全、耐受性好、无毒等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的疗效。Navartis强调，Exelon最显著的效果表现在认知能力上，如记忆力、注意力和方位感。不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，服药一段时间后就可消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AchE抑制剂。产品有1，1．5，3，4．5和6mg规格的胶囊。推荐的起始剂量是1．5mg／次，bid，用药2周后，剂量可增加，最大剂量为12mg／d。

1.4 加兰他敏（galantamine）^［7］

本品是Shire公司研制的第二代AchE抑制剂，用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50％～60％。初步研究显示疗效与他克林相似，但没有肝毒性。现正在进行Ⅲ期临床研究，如能证实Ⅱ期的结果，将是AD治疗的一个重大进展，对神经原中的AchE有高度选择性，在神经原及红细胞中抑制AchE的能力要比在血液中抑制丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品可能成为AD治疗的首选药物。在治疗开始的2～3周，患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，在治疗后6～8周临床效果明显，推荐剂量为30～60mg／d，一个疗程至少8～10周。

1．5Donepezil（acricept）

本品由卫材／Pfizer公司研制，于1997年1月和4月分别在美国和英国上市。它能选择性地抑制分解脑内神经递质的酶活性，使脑内乙酰胆碱量增加，补充脑细胞功能。与目前唯一特许用于AD的药物他克林相比，本品效果更强选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，是AchE的一种可逆性抑制剂^［8］。服用本品的绝大多数患者，红细胞中AchE的抑制率大于60％。两项关键性Ⅲ期临床试验已完成，结果显示本品的耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物^［9］。不良反应主要发生于消化系统，常见的有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些作用极轻、短暂并在继续治疗中消失。给药剂量选用0．03，0．1或0．3mg／d（po）中的1种。

1.6 依斯的明（eptastigmine）

Mediolanum公司已完成本品的Ⅱb期试验，显示在不良反应较少的剂量下有临床疗效，且疗效与本品抑制AchE水平有关。通常以抑制剂在35％～40％水平疗效最佳，胆碱能不良反应也少^［10］。患者口服后，本品能迅速分布