右江民族医学院学报1999年4月第21卷第2期

右江民族医学院附属医院儿科黄月艳（百色533000）

关键词：小儿难治性癫痫 治疗

癫痫是由多种病因引起的脑功能障碍综合征。国内癫痫患病率为3.6‰～4.4‰^［1，2］。小儿患病率更高，约为成人的10～15倍，其中20％～30％患者虽经治疗仍反复发作，成为难治性癫痫（IE）。因此，难治性癫痫的防治仍是目前研究重点之一。现就近年来IE药物治疗进展作如下综述。

1 难治性癫痫的相关因素

目前国内外对IE的定义尚未统一。Schachter等^［3］把由于惊厥、抗癫痫药物的副作用和社会心理问题所致癫痫患儿的生活方式与其生活能力不一致的癫痫称为难治性癫痫。解学孔^［4］提出难治性癫痫的诊断标准应包括三个条件，即：①先后单独应用两种以上的一线抗癫痫药物；②且为最大耐受剂量；③用药时间合理而治疗无效者。Schmidt^［5］提出了一种儿童难治性癫痫的评价标准，据此标准，只有3～6级才是真正的难治（即指诊断正确，选药和剂量适当，但癫痫仍发作），而0～2级则属医源性难治（即由于诊断有误，或分类不正确，或未选用适宜的抗癫痫药或剂量不足等因素而致癫痫发作未能控制者）。

癫痫患儿难治的主要因素与癫痫发作类型、发作次数、严重程度、发病年龄、基础疾病、脑电图表现及治疗时机等有关^［6］。惊厥发作频繁、严重程度大、持续时间长、发病年龄早、基础疾病重、脑电图表现典型和治疗时机晚等易致难治性癫痫。此外，下述因素可导致癫痫难以控制：第一，存在促发因素：发热常可促发。急慢性感染可致机体免疫状态发生变化，热性疾病常可影响药物排泄，有时甚至可使血药浓度降低50％或更多。年长儿情绪紧张、睡眠不足、看电视或电子游戏过多等均可发作。第二，引起癫痫的病因未能发现并消除，如颅内各种性质占位性疾患及脑血管畸形可引起癫痫发作，若不针对病因进行治疗，单用抗癫痫药物则收效不大。第三，在服抗癫痫药物的过程中产生了耐受性，如卡马西平、苯巴比妥具有诱导自身代谢的作用，连续服药后可致血浆药物浓度降低，疗效下降，此谓代谢耐受现象。可通过增加剂量来提高血清药物浓度及疗效。而苯二氮艹卓类抗癫痫药物连续服用数月后在血清药物浓度不变的情况下亦出现疗效降低，此谓功能性耐受现象。一旦发生，增加剂量无效，需要更换其他药物。第四，患者对环境的适应能力、社会心理障碍及情绪波动等增加了治疗上的困难。第五，不规范用药，表现为选药不当、剂量不足、频繁换药、过早停药等。第六，有些因素成为IE的可能性。资料证实，在婴幼儿期发病的某些类型的癫痫如婴儿痉挛、Lennox－Gastunt综合征等，最终80％患者发展成为多种形式的IE。此外有癫痫家族史并伴有精神障碍者，均是难治性癫痫的危险因素。

2 难治性癫痫的药物治疗

2.1 抗癫痫新药的应用

2.1.1 拉莫三嗪拉莫三嗪（LamotrigneLTG）为有微弱抗叶酸活性的苯三嗪化合物，其化学性质不同于目前常用的任何类型AEDS，主要作用机制现已发现并非抗叶酸作用，仍抑制以谷氨酸盐为主的兴奋性神经递质的病理性释放，调整钠通道，稳定膜电位，而发挥其抗癫痫作用。Besag等^［7］对285名年龄在13岁以内难治性部分性与全身性发作患儿进行开放式LTG辅助治疗，LTG初剂量为2mg／kg·d－1，尔后减为1mg／kg·d－1，与丙戊酸合用时则LTG量减为0.5mg／kg·d－1；随访12周，48％儿童发作频率减少26％，31％儿童发作频率减少过半。Leach、Binnie等^［8，9］八组随机双盲安慰剂对比试验，发作频率减低≥50％的平均结果为22％，开放性试验有效率的平均结果为32％，其中随机双盲安慰剂对比试验疗效最佳者可达60％～70％，开放性试验疗效最高者可达79％～90.9％。国内潘映辐等^［10］使用LTG治疗难治性癫痫40例，为期1年的临床效果和副作用观察显示，发作频率减低≥50％的病人占60％，加用LTG治疗后月均发作频率较治疗前显著减低，总月均频率下降88.4％，LTG对各型发作均有效，其与丙戊酸钠合用可显著提高临床疗效。LTG耐受性好，常见副作用为皮疹。

2.1.2 氨已烯酸氨已烯酸（VigabatrinVGB）为GABA转氨酶不可逆性抑制剂。其结构与神经系统抑制性递质GABA类似。有人用VGB辅助治疗135例儿童难治性癫痫。结果25％病儿发作频率减少75％～100％，其中11例患儿癫痫发作消失^［11］。ChironC等^［12］对68例难治性婴儿痉挛症加用VGB治疗，43％病人痉挛完全控制，56人惊厥发作次数减少在50％以上。其它的研究表明，VGB临床疗效因癫痫类型不同而异，最好的疗效是小儿难治性隐源性部分发作的癫痫及婴儿痉挛症，对失神性发作无效，甚至对肌阵挛发作型有加重趋势。VGB副作用极小，主要是镇静、刺激及体重增加。

2.1.3 氧异安定氧异安定（IobazamCLB）为相对新的结构类似安定的药物。Keene等^［13］研究CLB辅助治疗小儿难治性癫痫，52％病人惊厥发作次数下降50％以上。国内郑国雄^［14］认为CLB具有抗惊厥、抗焦虑和催眠作用，用于佐治难治性癫痫，适用于其它AED无效的各型难治病例，有效率约50％，儿童平均剂量为0.75～1.5mg／kg·d－1，分2次或睡前1次口服。长期服用，约1／3病例耐药。主要副作用为困倦、共济失调。

2.1.4 非氨酯非氨酯（FelbamateFBM）为甲丙氨酯（眠尔通）的衍生物，作用机理尚未完全明了，有研究表明FBM增强γ－氨基丁酸（GABA）的抑制性作用，阻断N－甲基－D天门冬氨酸受体。有人将应用常用AEDS治疗的73例儿童Lennox综合征，加用FBM及安慰剂进行对照研究^［15］。FBM起始量为15mg／kg·d－1，2周内加量至45mg／kg·d－1，分4次口服。结果癫痫发作频率FBM组减少11％，安慰组则增加1％；失张力发作于FBM组有28例，安慰组有22例，在整个治疗阶段分别平均减少34％与9％（P＝0.01），在维持阶段分别减少44％及7％（P＝0.002）。维持阶段与基础阶段相比，FBM组发作频率减少26％，安慰组则增加5％（P＜0.001＝，强直—阵挛大发作于FBM组减少40％，安慰组则增加12％（P＝0.017）。FBM可产生两种致命的副作用，即再障及肝功能衰竭，据估计再障发生率为1／3600～1／5000，尚无13岁以下儿童发生再障的报道。致命肝毒性发生率为1／24000～1／34000，肝功能衰竭最小病儿年龄为5岁。因此FBM仍为一种处于三线或四线的抗癫痫药物。

2.1.5TopiramateTopiramate（TPM）是从果糖的D型镜象体中提取出的一种新型AEDS。TPM抗痫作用机理目前认为有两种：一是对电压依赖式Na＋或Ca2＋离子通道起调节作用；二是加强GABA所介导的Cl－内流。

Faught等^［16］进行的小剂量组试验中，双盲试验前12周作为基线时相，在此期间至少有12次癫痫发作并维持其它AEDS血浆有效浓度的患者才能入选。结果发现与基线时相的痫性月平均发作率相比，安慰剂组的平均降低百分率为13％，200mg／dTPM组为30％，400mg／d组为48％，600mg／d组为45％。这三组与安慰剂组相比，差异均具有显著性。药物起反应者（痫性月平均发作降低率≥50％的患者）百分比，安慰剂组为18％，200mg／dTPM组为27％，400mg／d组为47％（P＝0.013），600mg／d组为46％（P＝0.027）。在Faught的另外三项试验中，当加巴贲丁（gabapentin）剂量为1800mg／d时，达到最大的月平均痫性发作降低百分比为32％，拉莫三嗪在500mg／d时，达到最大月平均痫性发作降低百分比36％，而TPM的相应数值为400mg／d及47％。最大药物起反应者百分比，加巴贲丁为26％（1800mg／d），拉莫三嗪为34％（500mg／d），而TPM为47％（400mg／d），以上数据表明TPM疗效优于上述两种AEDS。

目前，国外以TPM作为添加药物治疗顽固性部分性癫痫。TPM的不良反应主要是中枢神经系统方面如感觉异常、共济失调等。

2.2 其他辅助药物的治疗

2.2.1 金刚烷胺（amantabine）Drake等^［17］研究10例难治性癫痫，加用金刚烷胺治疗，1周内使用金刚烷胺剂量达400mg／d，有2例惊厥减少90％以上，2例惊厥减少50％～90％，3例惊厥未减少，3例强直阵挛加重。金刚烷胺抗癫痫作用机理尚不清楚。

2.2.2 促甲状腺素释放激素（TRH）近年来人们发现TRH广泛分布在脑组织的胞突中，并且产生诸如神经递质或神经调节的多种中枢作用，而与垂体甲状腺轴的内分泌作用无关。有泉基水^［18］综合报告用TRH－T或DD－1417（TRH的同功异构体）治疗儿童难治性癫痫，一次剂量0.5mg～1mg，1日1次，连用1～4周；认为TRH对难治性癫痫，特别是West综合征、肌阵挛性癫痫在其他药无效时试用，临床上可以得到长期效果，该药的副作用偶有报告提到可诱发阵挛。

2.2.3 大剂量丙种球蛋白（NTGG）疗法Etzioni等^［19］对AEDS治疗无效的16例癫痫患者采用免疫球蛋白治疗，3例婴儿痉挛症中2例治愈，6例大发作中有2例缓解。国内自1987年以来不少学者采用大剂量NTGG治疗儿童难治性癫痫，总有效率达84％，其作用机理很可能是通过免疫机理抗痉挛作用，主要通过T细胞抑制抗体的产生，并阻断免疫复合物作用于靶器官，产生抗痉挛作用。

2.2.4 氟桂嗪（Flunarizine简称FLN）^［20］是细胞钙通道选择性阻滞剂，癫痫病人脑细胞去极化时细胞内Ca^2＋聚集，FLN通过阻断Ca^2＋