医师进修杂志1999年7月第22卷第7期

北京协和医院神经科（100730）李舜伟

关键词：缺血性脑血管 溶栓治疗

1 缺血性脑血管病溶栓治疗的目的

由于缺血性脑血管病是血栓或栓子阻塞脑动脉所致，因此把阻塞脑动脉的血栓或栓子溶解掉，使闭塞的动脉再通，脑组织及时恢复供血，挽救趋于坏死的脑细胞是最理想的方法。早在1958年就有人作过这种尝试，但因合并脑出血太多，死亡率增加而被中止。直到80年代初期，在急性心肌梗死的溶栓治疗取得巨大成功的事实鼓舞下，急性脑梗死的溶栓治疗又重新提上了日程。

脑组织是一个高耗氧、高灌注和相对保持稳定的器官，每分钟100g脑组织要消耗全身氧量的1／4，每分钟流经脑组织的血流占全身心排出量的1／5。脑组织在血流为58～65ml时才能维持脑细胞的正常功能，如果血流降至15～18ml，脑电图就成为一条直线，如果血流降至10ml或以下，脑细胞就坏死。

缺血多久脑细胞就坏死而不可逆呢？根据动物实验，大鼠为4．5小时，兔为4小时，猴为3小时，推测人类也应该在3小时之内。这些被称为“时间窗”的数据是溶栓治疗首先要考虑的问题。

在缺血性脑血管病时，缺血中心区的脑细胞很快因血流中止而坏死，但其周围有水肿区，称为半暗带，其中血流已降低，但尚未达到10ml以下的程度，如果能在6小时的时间窗内使血管再通，重建血供，则半暗带内的脑细胞就能从坏死边缘挽救过来，恢复功能，这就是溶栓治疗的目的。80年代以来，溶栓治疗已成为缺血性脑血管病的首选疗法。

2 溶栓治疗的方法

目前在国内外常用的方法主要有两种，一种是选择性动脉内溶栓治疗，另一种是静脉溶栓治疗。

选择性动脉内溶栓治疗是从股动脉插入导管向上抵达颈内动脉或椎动脉，作选择性动脉造影（DSA），找到阻塞的动脉，在其近端注入溶栓药物。导管可以保留12～24小时，以便复查DSA，也可以追加溶栓药物。

静脉溶栓治疗是在头颅CT除外脑出血后，静脉滴注溶栓药物。药物也可以追加。有些报告在静脉溶栓治疗前后也做DSA对照观察，有些报告则单凭临床神经功能缺损计分来评估疗效。

3 溶栓治疗有关药物的评估

国内外常用的溶栓药物主要有三种：链激酶（SK）、尿激酶（UK）和组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t－PA）。

3.1 链激酶早在50年代就已使用，因颅内出血的合并症太多而中止，80年代重新使用。国内有用DNA重组技术生产的重组链激酶，心内科用以治疗急性心肌梗死疗效好且未发现颅内出血副反应。静注后半衰期为18分钟。

我科曾用重组链激酶治疗缺血性脑血管病人9例，均采用选择性动脉内溶栓治疗，平均发病时间为4.2小时，头颅CT除外脑出血。剂量6～45万单位，平均30万单位。结果：症状明显改善5例，遗留严重偏瘫2例，死亡2例（1例为大面积梗死，1例为肺部感染）。副反应：过敏反应1例，躁动不安2例，颅内出血2例。看来重组链激酶仍有过敏反应和颅内出血的合并症。

3.2尿激酶由健康人尿中提取，无抗原性，静注后半衰期为14分钟。日本和我国用得较多且广泛。

根据“九五”攻关计划330例用尿激酶静脉溶栓14天后的资料分析，在发病第7天，约66.7％临床主要神经功能缺损改善；在发病第14天，临床主要神经功能缺损改善为69.1％，其中临床基本恢复占27.6％，临床改变不明显或病情加重占31.0％。副反应：全身轻度出血41例（12.4％），症状性脑出血31例（9.4％）。再瘫痪率为20％，大多数因血管再闭塞和再灌注损伤所致。

3.3t－PA是一种选择性溶栓药物，仅和血栓中的纤维蛋白结合，起到局部溶栓作用，对全身纤溶系统影响小。静注后半衰期为3～5分钟。剂量0．9～1．1mg／kg。国内尚无用t－PA溶栓治疗的报道。

根据国外经验，用t－PA动脉溶栓，血管再通率为56％，再通时间约120分钟；静脉溶栓血管再通率为25.6％。副反应主要为颅内出血，约为6.42％。

4 溶栓治疗的疗效和安全性

4.1疗效根据欧洲、意大利和澳大利亚等报告，链激酶因剂量过大（150万单位）和病例选择欠妥，颅内出血的合并症多于对照组，且因颅内出血而死亡的病例也增加，因此未完成原定方案而中止。

尿激酶的临床试验主要在日本进行，由于研究时间较早（80年代早期），缺乏对溶栓治疗理论和临床实践的了解，溶栓时间距发病时间较晚，超过了时间窗，因此疗效也不理想。

90年代，用重组尿激酶原6mg动脉内溶栓，时间窗为6小时，结果动脉再通率为58％，症状性颅内出血率为15％。

我国“九五”攻关计划对330例起病在6小时之内的急性脑梗死应用尿激酶静脉溶栓，据初步统计，330例中108例溶栓治疗距发病6～12小时内，其中50例（46.3％）溶栓治疗后2小时出现临床主要神经功能缺损改善，2周时改善率达65.7％，且这108例患者中仅3例（2.8％）并发症状性脑出血。而发病3小时内溶栓治疗的效果更优于3～6小时组。说明在时间窗内UK静脉溶栓效果满意。

t－PA的疗效主要来自国外报告，时间窗美国为3小时，欧洲为6小时。根据美国1995年624例t－PA溶栓治疗报告，发病3个月或6个月时死亡率及严重残废率的危险性，较对照组下降了45％；且溶栓治疗后3个月临床基本恢复的比例高达50％。发病6小时内溶栓治疗的患者，3个月或6个月时死亡及严重残废的危险性仍可下降43％，但症状性脑出血的相对危险性增加，达12.4％。

4.2安全性不论哪种溶栓药物，溶栓治疗主要的危险性为症状性脑出血。溶栓治疗距发病时间过长、头颅CT示大面积梗死、溶栓前血压过高、临床病情过重和药物剂量太大等都是症状性脑出血的危险因素。

5 溶栓治疗中存在的问题

5.1溶栓治疗的关键是时间窗，必须做到家喻户晓，人人皆知，一有缺血性脑血管病的早期症状就立即送往医院，才能争取进行溶栓治疗。欧洲建议成立卒中抢救班子，包括神经内、外科、放射科、ICU等医护人员，在急救车上就开始工作，在医院急诊室内，临床检查和实验室检查费时15分钟，头颅CT检查30分钟，60～90分钟溶栓治疗开始，全部过程应在3～4．5小时内完成。我国有条件的医院应当尽量做到。

5.2 溶栓治疗应严格掌握适应症。年龄超过80岁，心、肺、肝、肾等脏器有严重损害者，血压超过180／110mmHg（24／15kPa）最好不入选。心源性栓塞在病理上往往是出血性梗死，进行溶栓治疗万一有症状性脑出血很难和原来的出血性梗死相鉴别。国外心源性栓塞虽是适应症，可是症状性脑出血的频度高达20％以上，为了病人的治疗安全性，我们建议暂时不要列为适应症。

5.3选择性动脉内溶栓治疗的操作方法应当规范化，以股动脉插管为主，不宜从颈动脉作盲目穿刺。溶栓治疗的操作时间不要过长，以免引起脑血管痉挛，加重脑水肿。

5.4椎基底动脉梗死的后果很严重，常常导致闭锁综合征、植物状态，甚至脑死亡。所以临床诊断考虑为椎基底动脉梗死时时间窗可适当放宽，一般可达12小时，血管再通率为40％～100％。我们曾观察2例椎基底动脉梗死患者，1例用重组链激酶动脉溶栓，1例用尿激酶动脉溶栓，效果很显著，四肢肌力均从1～2级立刻恢复到4～5级，且基底动脉部分再通。不过这2例时间窗都在6小时之内。

5.5 神经影像学检查有时会使人感到迷惑，头颅CT检查可以除外脑出血，但不一定能显示脑梗死。一般认为短暂性脑缺血发作（TIA）持续不到1小时，如果是梗死，则每小时自行恢复的机会不足2％，所以瘫痪持续存在2小时以上就应考虑为梗死，可以立刻做DSA。此外DSA有时不能发现阻塞的血管而只能看到狭窄的血管，此时溶栓药物只能注射在血管的近端。如果DSA看不到阻塞的血管，则溶栓的效果只能依靠临床神经功能缺损评分来判断。