临床脑电学杂志1999年3月第8卷第1期

吕田明（综述）杨文俊（审校）

关键词：克—雅病（CJD） 研究进展

克－雅病（CJD）是发生在人类由朊蛋白（Prion）引起的以海绵样变性为病理特征的亚急性或慢性海绵样脑病。1996年3月英国海绵样脑病顾问委员会（SEAC）宣布了10例前所未知的CJD类型，称为变异型CJD（v－CJD）。1996年4月WHO召开了一个专家评议会，就人类及动物的传播性海绵样脑病（TSE）的有关问题进行了讨论，认为v－CJD与牛海绵样脑病（BSE，俗称疯牛病）可能由相同的致病因子所致，由此引起了人们对动物源性食品及药品安全性的极大关注。

朊蛋白疾病的发现对人类传统的传染病及生物化学理论提出了挑战，作为一种感染因子的朊蛋白并不含核酸，而核酸一直被视为生命的最基本物质。美国学者Prusiner对朊蛋白及由这引起的一系列传播性海绵样脑病进行了深入研究，并由此获得了1997年诺贝尔医学及生理学奖。

发生在动物的朊蛋白疾病主要有疯牛病及羊瘙痒病，通过含致病因子的动物性饲料传播。发生在人类的朊蛋白疾病除了CJD以外，还由库鲁病Kuru病，Ger-stmanns－Straussler－Scheinker病（GSS），家族性致死性失眠症（FFI）等，它们曾经被称为慢病毒病（slowvirusdis-eases），目前已经明确，它们均是由朊蛋白所致。

1 病因

朊蛋白是一种糖蛋白，分子量约为27～35道尔顿，正常脑组织中也含有朊蛋白，并存在朊蛋白基因，位于20号染色体短臂上。正常组织朊蛋白（PrPc）没有致病性，目前功能尚不清楚。感染性朊蛋白为朊蛋白的一种变异型（PrPres），可导致脑组织的海绵样变性。PrPc为α螺旋结构，为水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解。而PrPres则不同，呈β片状结构，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能用高压消毒及巴氏消毒法灭活^［1，2］。PrPres沉积在脑组织中，会引起神经细胞退行性改变，导致海绵样脑病。PrPres可以在哺乳类动物之间传播，也可以由遗传及基因突变产生，它们与PrPc结合以后，可以促进PrPc发生结构改变而转化为PrPres，从而达到复制、传染的目的。

2 分类

从病史上，CJD可以分为以下三类：

家族性CJD：占全部患者的10％～12％．此类患者有家族史，通过遗传获得突变的PrP基因，包括点突变基因及插入性突变基因，目前已经有5个突变的PrP编码基因位点被检出，这些突变位点与FFI及GSS的发病也有关^［3］。家族性CJD常见于55～65岁的病人，平均病程不超过1年。与其它遗传性疾病不同，家族性CJD可以横向传染给其他人。

获得性CJD：是由于人与人或动物与人之间的横向传播所致^［3］，尚未发现垂直传播的病例^［4］。主要传染途径有食物链及医源性途径。进食感染疯牛病的牛组织及其制品可以致病，但是目前尚未发现进食患羊瘙痒症的羊组织而患CJD的患者，可能因为与羊的PrP基因相比，人的PrP基因更接近于牛的PrP基因^［5］，医源性途径主要有角膜移植、硬脑膜移植、注射人生长因子及促性腺激素以及使用被污染的深部电极。输血能否传播CJD曾经引起广泛关注，CJD患者的血液中曾被检出过致病因子，动物实验也证实患朊蛋白疾病动物的血液具有传染性，但目前尚未发现通过输血感染CJD的患者^［6］。

散发性CJD：散发性CJD在人群中最为常见，约占85％，发病率约为0.5／百万～1／百万。这些患者中往往找不到明确的发病原因，一般认为与横向传播、PrP基因的体细胞突变及PrPc自发转变为PrPres有关。

1996年英国报道了20例v－CJD病例，此后，法国也发现1例^［7，8］。v－CJD与CJD在临床表现及组织学上有明显不同。目前在v－CJD患者中，尚未发现PrP基因突变，也未发现医源性感染因素，也没有v－CJD患者是同类相食者，因此v－CJD属于散发性朊蛋白疾病^［5］。

3 病理特点

CJD的病理形态学特点主要为脑组织的海绵样变，淀粉样斑块形成，神经元丢失及反应性星形胶质细胞增生。这些改变局限在中枢神经系统内^［9］。其中海绵样变为最常见最具特征性的病理改变，遍布整个脑及脊髓内的灰质结构，主要累及大脑皮层、基底节、丘脑及小脑皮层，其中大脑皮层最为明显。病程较长的患者上述结构内可见明显的神经元丢失及反应性星形胶质细胞增生。PrP免疫组化可发现灰质内广泛的PrP沉积，主要分布在大脑皮层、基底节、丘脑及小脑。

v－CJD的病理学特点与CJD有明显不同，最重要的区别是kuru型PrP淀粉样斑块，其周围围绕一圈海绵样变晕。其海绵样变及星形胶质细胞增生主要发生在基底节，另外还有明显的丘脑胶质细胞增生及小脑分子层的融合性海绵样变^［10］。

4 临床特点

临床表现：CJD的发病年龄多为40～80岁，潜伏期很长，可超过10年，病程3～12个月。主要表现：精神衰退、记忆力障碍、肌阵挛、小脑性共济失调、失语、无动性缄默，晚期有痴呆、中枢性瘫痪、锥体外系体征及尿便失禁，少见的体征有感觉障碍、眩晕、听力减退及眼球偏斜^{［11～13］}。v－CJD的临床表现与CJD有以下不同：发病年龄较年轻，平均年龄27岁，病程较长，平均14个月，小脑性共济失调出现较早^［7，8］。

脑脊液（CSF）检查：多数患者CSF常规及生化检查正常，部分患者蛋白轻度升高，一般不超过1g／L，白细胞数均正常。1986年Harrington等发现了两个蛋白质130和131，对CJD的诊断具有较高的敏感性和特异性，但检测方法较复杂不易推广。1996年他们通过对这两个蛋白质氨基酸序列的分析发现它们与14－3－3脑蛋白序列相同，并建立了特异性的免疫测定法，其敏感性为96％，特异性为88％，对CJD的防治做出了重大贡献。

脑电图改变：约60％的患者脑电图具有典型的周期性高幅棘－慢综合波（PSWC）^［11］，对CJD的临床诊断具有重要意义，是除病理学以外的诊断CJD最重要的指标。其敏感性为67％，特异性为86％。部分患者在病情晚期PSWC会消失，代之以θ、δ活动^［14］。但是发病早期往往不出现PSWC，而是表现为额叶间歇性无尖波的节律性δ活动（FIRDA），几乎所有CJD患者发病早期都有这种改变，虽然特异性不高，但具有重要的提示作用^［11］。v－CJD患者的脑电图则无典型的PSWC。

影像学改变：CJD及v－CJD患者没有特征性的影像学改变。发病早期CT及MRI大多正常，随着病情的发展，可出现脑萎缩，少数患者（约4％）MRI扫描可出现T2高信号影，主要分布在基底节区。

诊断标准：根据诊断依据的不同，临床CJD分为：肯定的CJD，可能的CJD及可疑的CJD。肯定的CJD只能通过尸检或脑活检采用神经病理学检查方法做出。可能的CJD需具有进行性痴呆及脑电图改变（PSWC），并至少具有以下4项中的2项：肌阵挛、视觉或小脑障碍、锥体系或锥体外系功能障碍、无动性缄默。可疑的CJD可以没有或者有不典型脑电图改变，病程不超过2年，其他标准与可能的CJD相同。v－CJD的肯定诊断也只能通过神经病理学检查方法做出^［10］。

5 治疗

CJD目前还是不可治愈的，只能进行对症及支持治疗。目前已知的抗菌素、抗病毒药物及抗霉菌药物对CJD均无效。

6 预防

PrPres具有传染性，其中患病的人或动物中枢神经系统中含量最多，具有最高的传染性，其次是脾和淋巴结，具有中等程度的传染性，骨、骨骼肌及皮肤组织尚未发现PrPres的存在。另外，PrPres与其它病原体不同，几乎能抵抗目前所有的消毒程序。由于对CJD目前还没有有效的治疗办法，因此在防治CJD的工作中，应该以预防为主。根据CJD的传播途径，应从以下几个方面进行预防：

加强食品卫生管理：获得性CJD可通过食物链传播，因此应杜绝患疯牛病的牛及患羊瘙痒病的羊及其制品流入市场。不能从这两种病的疫源地进口牛羊及其制品，我国农业部已经于1990年颁布了《关于严防牛海绵状脑病传入我国的通知》。对患病牛羊必须妥善销毁，如焚化或深埋。规范动物性饲料的加工，严禁用患病动物组织加工饲料。

防止医源性感染：加强生物制品的管理，防止CJD患者成为血液或移植器官的提供者。加强医疗器械的消毒，对CJD患者进行创伤性检查或治疗时应尽量使用一次性器械，用后焚毁。实验用具要用1mol／L的氢氧化钠浸泡1h，清洗后高温高压消毒1h。带有致病因子的溶液及血液要用10％漂白粉溶液处理2h以上。接触CJD患者的医护人员应注意安全防护。

注意CJD患者家族的监测，必要时行基因检测，以明确是否有突变的PrP基因，并注意随访。

作者单位：第一军医大学南方医院惠侨科（广州510516）

参考文献（略）