国外医学精神病学分册1999年第26卷第2期

上海医科大学精神医学教研室（200030）

罗星光左玲俊江开达

摘要：“多巴胺受体超敏假说”是解释TD发生机制的主要神经生化假说，近年有学者从分子遗传学水平对TD的发生机制作了探讨，本文对这些研究作一综述。

关键词：迟发性运动障碍（TD） 分子遗传学

精神分裂症的终生患病率约为1％，常以典型抗精神病药治疗，且有一定疗效。典型抗精神病药主要是通过阻断多巴胺受体（尤其D2、D3受体）来发挥其药理作用的，在治疗中常见锥体外系副反应，这与其阻断多巴胺受体也有关。

迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）是最严重的锥体外系副反应，它的平均发生率约为24％^〔1〕，而且具有潜在的不可逆性。它往往是由于长期大量使用典型抗精神病药而引起，主要表现为一种不自主的、有节奏的、刻板式且无目的的运动。它一般在服药3～6个月以后才发生，且女性比男性常见。

以前研究认为高龄、女性、脑外伤史及联用抗胆碱药是TD的风险因子，但TD的病理生理至今尚未完全明确，目前解释TD的假说主要是“多巴胺受体超敏假说”^〔2〕，该假说认为，长期使用典型抗精神病药后，大脑突触后多巴胺受体被阻断，久而久之可反馈性地使多巴胺受体数目增多、密度增高和亲和力增强，处于“超敏”状态，当突然停药时，就可能诱发TD。可见TD的发生与多巴胺受体关系十分密切。随着分子遗传学技术的发展，调查表达多巴胺受体的基因与TD发生的关系成为了可能，同时也是十分必要的。

一、TD与D2受体基因的关系

D2受体主要分布于纹状体区，这是与TD病理学密切相关的区域。编码D2受体的基因位于11号染色体长臂22-23区（11q22-23），它有7个外显子和6个内含子^〔3〕。D2受体基因上存在TaqIA酶切位点，由此产生的TaqIA多态性具有两种等位基因A1和A2，及三种基因型A1／A1、A1／A2和A2／A2。Blum（1990）^〔4〕研究发现D2受体基因TaqIA·78·国外医学精神病学分册多态性的等位基因A1与重度酒依赖及药物滥用有关；Noble（1991）^〔5〕发现，含等位基因A1的人脑中多巴胺受体的含量比含等位基因A2的个体少；Lawfor（1995）^〔6〕发现，在D2受体激动剂溴隐亭的治疗下，含等位基因A1的酒依赖患者比含等位基因A2的酒依赖患者更常见焦虑与渴求。这些研究均提示：D2受体基因TaqIA多态性影响着D2受体的生物学功能。

由于许多长期使用典型抗精神病药的病人并不发生TD，所以有假说认为：TD的发生出现个体差异的原因，可能与个体脑中D2受体变异体的不同有关，而D2受体的分子变异是由D2受体基因多态性决定的，D2受体的功能及表达水平也受其基因多态性的影响，因此，D2受体基因多态性可能决定了不同个体TD的不同易感性。

为了证实这个假说，Chen（1997）^〔7〕对中国台湾177例长期住院的精神分裂症患者作了研究，这些患者病程均在10年以上，且抗精神病药持续治疗均超过2年，其中93例患者（男51例，女42例）有TD表现，84例患者（男43例，女41例）无TD表现，两组患者在病程、目前抗精神病药用量及年龄上相匹配。研究结果发现，两组间D2受体基因TaqIA多态性的基因型频率分布有显著差异，但等位基因频率差异不显著：TD与杂合子基因型A1／A2呈负关联（OR＝0.47），与纯合子基因型A2／A2呈正关联（OR＝2.13），但与等位基因无关联；按性别分层分析发现，女性TD患者组与女性非TD患者组相比，其基因型及等位基因频率均有显著差异：女性TD与杂合子基因型A1／A2呈负关联（OR＝0.35），与纯合子基因型A2／A2呈正关联（OR＝5.04），与等位基因A2也呈正关联（OR＝2.96）；但男性TD患者组与男性非TD患者组相比，其基因型及等位基因频率均无显著差异，即男性TD与D2受体基因TaqIA多态性无关联，所以Chen（1997）的研究表明，D2受体基因TaqIA多态性可增加患者发生TD的易感性，且主要是增加女性患者发生TD的易感性。

二、TD与D3受体基因的关系

D3受体选择性表达于大脑边缘系统，它既可是自身受体，又可是突触后受体。大多数典型抗精神病药对D3受体均有高亲和力，可通过D3受体介导发挥它们的抗精神病作用和某些副作用^〔8〕，所以，D3受体在TD发生机制中可能起的作用不容忽视。编码D3受体的基因位于第3号染色体短臂13区3带（3p13.3），它包含6个外显子和5个内含子^〔3〕。目前共发现D3受体基因有5种多态性，其中最常见的为BalI多态性^〔9〕，该多态性含两种等位基因A1、A2和三种基因型A1／A1、A1／A2、A2／A2，等位基因A1的第一外显子上第25位碱基为A，不能被内切酶BalI切开，而等位基因A2的第一外显子上第25位碱基为G，能被内切酶BalI切开；BalI多态性可使D3受体细胞外N端第9位氨基酸出现Ser和Gly的置换^〔9〕，该置换虽不可能改变D3受体结合配基的能力（如结合多巴胺或神经阻滞剂），也不可能具有影响信号传导的功能，它本身不具有功能性意义，但它可以调节细胞膜上D3受体蛋白的整合，改变蛋白在膜上的嵌入方式，从而影响蛋白的结构或表达；另外，该多态性也可以间接地通过影响D3受体基因的激活、或通过影响D3受体二级结构的翻译及mRNA的稳定性，从而改变D3受体的功能或表达水平；该多态性也可以与TD的真正的致病基因连锁不平衡，而这个致病基因是在D3受体基因的其它可能影响受体功能或表达水平的编码区上，或在调节区上（如在它的起动子、增强子、或抑制子上），或在一个与该多态性邻近的基因上^〔10〕。所以，研究这个多态性与TD易感性的关系具有重要的意义。

为了探讨BalI多态性与TD易感性的关系，Steen（1997）^〔11〕对一组精神分裂症患者作了研究，通过对比有TD的病人组和无TD或有波动性TD的病人组，发现前者D3受体基因BalI多态性纯合子基因型A2／A2的频率（22～24％）明显比后者（4～6％）增高，表明D3受体基因纯合子基因型A2／A2是TD发生的风险因素。

三、结语

TD严重影响着精神分裂症患者的身心健康，是目前精神科临床上最难治疗的顽疾之一。对TD发生机制的研究。不仅可加深对TD病理生理过程的理解，也可对未来抗精神病药的设计与选择产生深远的影响。

目前对TD发生机制的分子遗传学研究极少，但已取得初步的研究成果：有一个研究发现TD与D2受体基因TaqIA多态性的杂合子基因型A1／A2呈负关联，与纯合子基因型A2／A2呈正关联；该研究还发现女性TD也与杂合子基因型A1／A2呈负关联，与纯合子基因型A2／A2及等位基因A2呈正关联；另一个研究发现TD与D3受体基因BalI多态性的纯合子基因型A2／A2呈正关联。这些研究表明D2受体基因TaqIA多态性和D3受体基因BalI多态性参与了TD的病理生理过程，使含D2或D3受体基因纯合子基因型A2／A2的病人发生TD的易感性增高。至于研究中发现男性TD患者与D2受体基因无关联的原因，可能是由于某些其他的性别特异性风险因素在男性TD患者中起着更重要的作用，这些男性特异性风险因素需进一步研究识别。

以前多个研究发现D2和D3受体基因与精神分裂症存在关联^{〔12、13〕}，但是否因此可以得出D2和D3受体基因可增加精神分裂症易感性的结论，就须十分慎重，因为D2和D3受体基因与TD存在关联，这可导致用于关联研究的精神分裂症病人的抽样产生选择性偏倚。

目前国内外尚未对其它多巴胺受体基因（如D1、D4、D5受体基因等）与TD的关系作研究，这方面的研究有待进一步进行。

参考文献（略）