袁锦楣李海峰

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缺血性脑血管病是神经科的常见病，原来由于缺乏有效的治疗，常常造成医生和患者对脑血管病就诊上缺乏急症意识，使治疗延误。近年来，随着溶栓和脑保护治疗的发展，开始认识到早期就诊和超早期治疗对改善患者的预后有重要意义。这里就超早期治疗作一综述。

一、超早期缺血性脑血管病的病理生理

1.超早期的概念：目前普遍认为超早期为缺血性脑梗死发病后3～6小时内。重组组织纤维蛋白酶原激活剂（rt-PA）溶栓试验发现在3小时内的疗效比较好，并且与病理生理试验发现的治疗时间窗吻合^［1］，而3～6小时内的脑组织仍然存在一些可能挽救的组织。

2.缺血半暗带和缺血瀑布：缺血半暗带是一个围绕缺血核心的区域，根据局部脑血流将缺血半暗带定义为脑血流介于严重的缺血坏死区域和正常脑组织之间的一个区域^［2］，开始时相当大，大约相当于坏死区域的大小^［3］。半暗带随着坏死部分的不断扩展而逐渐减小。此过程的时间与治疗时间窗吻合。缺血性损伤不仅与缺血的程度有关，还与缺血的时间有关。如果脑血流严重减少，组织损伤很快发生，在血流量比较高的情况下需要更长的时间才能达到，而且脑血流在一个阈值以上时损伤能够逆转^［4］。缺血半暗带和梗死中心的代谢率不同。用¹⁴C-去氧葡萄糖位图方法发现早期半暗带的代谢率保持正常甚至增加，而梗死中心代谢率下降^［5］。正常的代谢率／脑血流比值为50 μmol/100 ml，而早期的半暗带中这一比值增加到正常的5～10倍。原因可能是缺血区域的神经元反复发生去极化^［4］。每一次去极化就造成细胞内离子稳态失衡和能量缺乏。观察缺血组织去极化次数对梗死面积的影响， 发现半暗带中异常电活动加剧代谢障碍从而导致大面积梗死^［6］。并且半暗带血流降低到正常的25％以下时，谷氨酸大量释放^［7］，组织内氧自由基的增加^［8］，促进脑组织的损害。

缺血发生后，开始时脑灌注压的轻微下降（＜50 ml*100 g^-1*min^-1）， 脑血管扩张增加脑血流来保证脑灌注^［9，10］。灌注压持续下降扩张机制耗竭后就需要增加和葡萄糖从血液中分离进入组织中的比例，即氧分离比（oxygen extraction fraction, OEF）和葡萄糖分离比来保证脑组织的代谢率。半暗带通常开始于脑血流低于20 ml*100 g^-1*min^-1时。这时细胞仍然是活的， 但是代谢率开始有下降的趋势，ATP耗竭，依赖能量的钠钾泵功能丧失。这导致神经元去极化和电压依赖性Na⁺/Ca²⁺通道激活。用³H标记的尼莫地平（一种电压依赖性Ca²⁺通道的阻滞剂，特异性结合此类通道）观察大鼠局灶缺血后神经元细胞的结合情况发现半暗带内的Ca²⁺通道障碍先于梗死灶出现，并且永久性梗死后很长时间电压依赖性Ca²⁺通道仍然处于激活状态^{［11，12］}。如果缺血后15分钟内恢复供血，尼莫地平的结合可在45分钟左右恢复到基础水平，表明早期干预离子通道，半暗带是可逆的。缺血后突触前谷氨酸的释放增加，激活兴奋性氨基酸NMDA受体和AMPA受体， 进一步导致 Na⁺和Ca²⁺向细胞内流动。因此去极化是缺血后一系列反应的关键。尽管Ca²⁺进入细胞，但是Ca²⁺的浓度由于代偿只轻度增高,并不损害细胞,实际上还增强了细胞的代谢。直到脑血流低于10～20 ml*100 g^-1*min^-1时才出现严重的损害而导致梗死。谷氨酸还能激活一氧化氮合酶途径，导致一氧化氮的释放，一氧化氮和氧自由基的毒性和Ca²⁺的储积导致细胞的死亡。

细胞凋亡也是造成缺血后梗死和神经功能损害的重要因素。即使短暂的缺血也能够引发脑组织的细胞发生凋亡，凋亡反应在缺血后24小时才开始出现，3～7天时最明显。在犬的30分钟可逆性缺血模型和2小时缺血性梗死模型中，用两种caspase抑制剂和NMDA受体阻断剂MK-801比较其对梗死和凋亡的影响^［13］，发现在短暂缺血恢复灌注后6小时给予这两种抑制剂均可减少梗死容积和神经功能的缺损，比2小时缺血性梗死模型的疗效好，后者在梗死后1小时内给予才出现疗效，这两种药物均能减少凋亡反应。而 MK-801需要在缺血前给予才有效，尽管减少了梗死容积，但不减少恢复灌注后72小时的凋亡反应，提示MK-801不是通过抑制凋亡起作用。以上说明细胞凋亡在缺血性脑血管病超早期的重要性，选取适当的药物尽早治疗能够减少凋亡反应，从而减少梗死容积和神经功能的损害。

3.治疗时间窗：血流、葡萄糖代谢率和梗死容积的关系在可逆性大脑中动脉阻塞的动物模型上得到进一步阐述^［14］。大鼠脑中动脉阻塞后2小时观察葡萄糖代谢率发现， 尽管血流减少与代谢需要严重不平衡，代谢率仍然保持正常，甚至是正常的5～10倍。缺血3小时后代谢率明显受到抑制，表明急性脑梗死的治疗时间窗最多为3～4小时。尽管存在这样的事实，还有一些学者认为人类缺血性脑梗死的时间窗稍微长一些。有研究用正电子发射体层摄影术（PET）测量了OEF，结果发现高OEF的半暗带^［15］，发病6小时用CT检查得到的梗死容积与高OEF 组织的容积无关。高OEF的半暗带中发展成梗死和未梗死之间在脑血流、 氧利用度或OEF上没有差别。表明6小时后高OEF不能估计神经损伤情况，所以3～6小时以后是否应该包括在时间窗内很难确定。

二、超早期治疗的组织

1.脑梗死是急症：脑梗死需要在很短的时间窗内治疗，理想是在发病初1～2小时内。一些学者概括出急性脑梗死治疗的“6D”原则：(1)发现(detection)：早期发现症状；(2)转送(delivery) ：迅速转送患者到医院；(3)门(door)：优先进入诊疗；(4)数据(data)：迅速开始病史采集、体检和辅助检查；(5)决断(decision)：尽早决定选择药物或其他治疗；(6)药物(drug)：尽早开始治疗。

2.诊断指导治疗^［16］： 缺血性梗死最初的诊断是基于临床的，可在几分钟内完成，应该区分梗死和出血，明确受累的血液供应范围并且识别动脉狭窄因素和心源性栓死因素。一些临床方案不仅能够识别梗死还是出血，还能提示其病理生理。常用的是Bamford的临床方案^［17］， 其可靠性已经CT证实， 并且能够帮助评价预后。另有设计床旁量表来区分二者，可靠性几乎100％^［18］。反映功能损害程度的量表不仅有助于预后的评价，还能评价疗效。推荐使用美国国立卫生院脑梗死量表^［19］，无论患者是否昏迷都能应用，开始时的积分与梗死的大小具有可比性。缺血性脑梗死最可能的鉴别诊断是颅内出血，尽管两种疾病过程有某些临床表现上的重叠，诊断却是迥然不同的。早期诊断缺血性脑梗死的亚型是十分重要的，因为对不同治疗的反应是不同的。通常CT和多普勒超声就能作出腔隙性、大动脉还是心源性梗死的诊断并指导治疗。CT能够迅速鉴别脑梗死、脑出血、肿瘤、脑挫裂伤和硬膜外／下血肿，其敏感性在脑出血几乎为100％，蛛网膜下腔出血为95％^［16］。脑梗死发病6小时可出现低密度、边缘模糊的病灶，通常在24小时左右才出现完全的梗死灶。超早期梗死的间接征象包括部分脑沟变平、灰质白质交界出现模糊、基底结和周围白质交界模糊以及外侧裂不对称。超早期的低密度病灶范围越大，最终的梗死越严重，超过大脑中动脉供血区1/3的低密度病灶在溶栓后出血的危险增加。如果CT没有显示出血，梗死患者在除外大面积水肿和脑室受压后于发病3小时内用rt-PA溶栓治疗。如果考虑大脑后动脉区梗死，可先进行动脉造影后采用动脉溶栓。如果患者入院晚于3小时，也应进行全面检查治疗。由于近20％的缺血性脑梗死为心源性栓塞，必要时进行心脏超声诊断，心电图、胸片、多普勒超声和化验检查也应该立即开始，只有在怀疑中枢神经系统感染和CT不能显示的蛛网膜下腔出血时才应急诊腰穿。

3.超早期治疗的人员组织：每个城市都应该有一些医院能够提供全天无障碍检查的条件，减少就诊时间，患者就诊时首先进行鉴别诊断，对于潜在的与脑梗死相关的并发症进行会诊。对适于溶栓的患者进行溶栓治疗，同时开始脑保护治疗，这必须在专业医师的指导下进行。可以用不同的方式组织超早期治疗，包括脑梗死治疗单元和脑梗死治疗小组。脑梗死治疗单元是地理上呈线性排列的脑梗死治疗单位， 全天都配有专业人员和诊断设备，每床至少需要两名护士，有重症监护的设备。一般来说，这样的单元是试验性治疗的理想地点。专业人员不仅包括神经科医师，还有神经放射医师、内科医师、康复医师和训练有速的护士，并有心脏科医师会诊。在脑梗死治疗小组内，各科专业医师在脑梗死的治疗中合作，在与脑梗死相关的问题上会诊。这样的小组是按照治疗目的建立的，地点可以在适当的病房内。这种小组的好处是避免在一个单元中过度专业化。如果没有上述组织，非专业性的急诊和ICU 也能够行使脑梗死治疗单元的功能。已经证实脑梗死治疗单元的花费/效益比是很好的。

三、几项超早期治疗的具体内容

欧洲和北美对正在使用的许多急性期治疗药物进行随机的安慰剂对照研究，发现大多数无效或者只有微弱的疗效。未发现激素、神经节苷脂、甘油和血液稀释疗法有效，而且无证据表明原来具有所谓“脑血管活性”的药物在急性脑梗死治疗中有效。缺血性脑梗死急性期治疗的目标是通过促进血管再通和打断缺血瀑布来挽救濒于死亡的神经元。发病6小