一、松果体的解剖结构和褪黑激素的生理特点

近年来随着实验方法的进展以及对松果体研究的深入，许多学者倾向于将松果体看成是具有重要功能的神经内分泌器官。松果体位于丘脑上后方，以柄附着于第三脑室的后部，呈椭圆形，颜色淡红。儿童时期松果体功能活跃，一般5岁后逐渐萎缩，成年后不断出现钙盐的沉积。其神经支配通路包括视网膜、视神经、视交叉、视交叉下核、下丘脑、前脑内侧束、胸髓中间外侧细胞柱、颈上神经节^〔1〕。松果体和它所分泌的主要激素——褪黑激素（melatonin，MEL）对机体的生殖系统、内分泌系统以及免疫系统都具有明显的调节作用，与睡眠、镇痛、应激反应、生物节律以及精神障碍等密切相关，可以发挥抗肿瘤、抗氧化等极为重要的作用。光信号通过该通道进入松果体从而影响MEL的节律性合成和分泌。在哺乳动物中，血中MEL浓度呈昼夜节律性变化，表现为夜晚达到峰值而白昼降低到谷底，这种变化节律是由下丘脑视交叉上核所决定并且被光照所影响。有学者认为这是由于夜相中MEL合成的限速酶N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase，NAT）活性增高，使得较多的5-羟色胺转化成MEL。由于松果体在机体内随着年龄的增长其功能逐渐退化,血液中MEL的浓度也逐渐下降^〔2〕，于是有研究者逐渐尝试将幼年时期的松果体移植到衰老的机体内，观察能否产生某些有意义的变化，结果发现松果体移植表现出了一定程度的抗衰老作用^〔3-7〕。

二、松果体移植的现状

至1993年，已经在20多个部位进行了松果体移植的尝试^〔3〕。根据移植物在受植区内能否被适合的神经纤维所支配，移植部位逐渐固定到了以下几个部位：中枢神经系统（原位、接近原位、第三脑室、两大脑半球之间的裂隙、脑皮质内等）以及胸腺和眼前房等处。Wu等^〔4〕研究认为，如何恢复MEL分泌的昼夜节律性是松果体移植中的一个至为重要的问题。他们将120～150 g的SD大鼠松果体切除，3周后将松果体移植于第三脑室，移植6周后50%的受植大鼠表现出了血浆MEL水平显著增高，光镜下可见松果体细胞生长良好，电镜下可见处于活跃分泌状态的超微结构以及神经纤维的分布，然而尽管术后松果体功能有了一定程度的恢复，但并没有恢复MEL分泌的昼夜节律。

1993年，Wu等^〔3〕将2～3日龄大鼠的松果体移植到已行松果体切除的4周大小的大鼠体内（第三脑室、原位、眼前房、肾囊），术后8周观察，植于4个不同部位的松果体均生长良好，松果体细胞均保持了较高的代谢活性，夜相血浆MEL水平在植于眼前房和第三脑室两组中均显著增加，然而昼夜分泌节律则在植于眼前房组出现，提示只有形成有效的神经支配的松果体移植才有可能恢复生理状态下的分泌模式。虽然植于眼前房可以恢复该节律，但是移植后的昼夜分泌比率为1∶2，明显小于生理状态下的昼夜分泌之比——1.0∶3.6。究其原因，他们认为可能是因为支配虹膜与生理状态下支配松果体的交感神经元在数量上的差异，从而导致移植后的松果体不能完全恢复这一节律。另外一个值得注意的现象是松果体移植到大鼠肾囊，其体内血浆夜相MEL水平没有显著性改变的同时，昼相MEL水平却显著增加。该现象的发生机制还有待于进一步研究。

Pierpaoli和Regelson^〔5〕认为,由于松果体和胸腺有着共同的神经支配，且从胚胎学发展起源上两者具有相似性，所以将胸腺作为受植区。他们将幼年小鼠的松果体分别移植到同系的16、19、22月龄的小鼠胸腺中，12个月后3个移植组小鼠存活时间分别增加了17%、22%、27%。移植后21周受植小鼠胸腺仍旧保持着胸腺结构，而与移植组采取同样手术操作但没有移植松果体的对照组，则已没有残留的胸腺淋巴细胞。尽管12个月后受植小鼠都是已经衰老的小鼠（平均寿命为2～3年），但它们仍旧保持着T细胞介导的免疫功能。Mocchegiani等^〔6〕和Provinciali等^〔7〕也都采用相似的实验方法研究发现,松果体移植不但可以纠正降低的胸腺内分泌活动，增加胸腺重量及细胞数，而且可以使胸腺细胞分化群（CD）表型恢复到年轻时的状态，防止这些细胞发生凋亡，从而阻止与年龄有关的增龄性变化。

Dardenne等^〔8〕认为与衰老有关的胸腺功能下降至少与一些外源性因素诱导有关，例如体内锌含量的减少。体内缺锌时，免疫功能明显低下，脾脏和胸腺重量减少20%～40%，胸腺细胞产生胸腺激素水平降低，活性减弱，另外还出现T细胞功能减退等一系列变化。而这些改变可以被口服锌制剂所部分纠正。松果体移植可以调节体内锌平衡，即由老年时的负平衡转变为正平衡，实现体内锌逆转（turnover），恢复胸腺功能，从而阻止衰老的进程。

Berker等^〔9〕将胶原的老化程度作为衰老的一个重要的观测指标，研究发现大鼠松果体切除可以导致成熟期前胶原显著老化，该现象可以被松果体移植而部分纠正。

三、松果体移植抗衰老的机制

研究表明，随着衰老的发生，体内MEL水平下降，行松果体移植或者给予外源性MEL可以在一定程度上延缓衰老，减少衰老所致疾病的发生^〔10〕。关于衰老发生的明确机制目前还没有定论，大致将导致衰老的因素归纳为遗传因素和环境因素两大类。目前主要有以下两种学说：（1）自由基学说：认为体内逐渐积聚的自由基是导致衰老的一个十分重要的因素；（2）免疫学说：认为随着年龄的增长，机体免疫机能逐渐减弱，从而加速衰老的进程。

许多学者认为MEL是一个强力的自由基清除剂，具有减少体内自由基的积聚从而发挥抗氧化作用^〔11-13〕。这一作用有赖于褪黑激素吲哚环上的甲氧基和其侧链上的乙酰基。MEL可与细胞膜上的特异性受体结合，引起细胞内的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性的增加和一氧化氮合酶活性的抑制，从而抑制自由基的产生，导致细胞膜对自由基的“抵抗力”增强。MEL不但具有高亲脂性，而且还有部分亲水性，使得它既可以穿过细胞膜也可以穿过胞浆进入细胞核，更好地发挥作用。最近研究结果表明，MEL可以与羟自由基作用生成3-羟褪黑激素，从而使得羟自由基降解后排出体外^〔14〕。

李俊和徐叔云^〔15〕以及魏伟和徐叔云^〔16〕报道，不但下丘脑、垂体、海马等处存在褪黑激素受体，而且在外周组织中如胸腺、脾脏、淋巴细胞等处也存在着特异性褪黑激素受体。因此MEL能在不同层次直接或间接影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能进而调节免疫反应或者其他生理功能。他们认为褪黑激素通过内源性阿片肽系统来调节胸腺等的内分泌活动，增强机体免疫功能。MEL可以刺激辅助性T细胞，使其释放褪黑激素，诱导免疫阿片肽（melatonin-induced immuno-opioids,MIIO），从而增加抗体生成；另外褪黑激素还可以刺激淋巴细胞产生γ-干扰素和白细胞介素-2从而提高自然杀伤（NK）细胞的活性。

参考文献

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6，Mocchegiani E, Bulian D, Santarelli L, et al. The immuno-reconstituting effect of pineal grafting and its relation to zinc pool in aging mice. J Neuroimmunol,1994,53:189-201.

7，Provinciali M, Di Stefano G, Bulian D, et al. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice. Mech Aging Dev,1996,90: 1-19.

8，Dardenne M, Boukaiba N, Gagnerault MC, et al. Restoration of the thymus in aging mice by in vivo zinc supplementation. Clin Immunol Immunopathol, 1993,66:127-135.

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